抗菌新药硫酸头孢地尔对甲苯磺酸盐(cefiderocol sulfate tosylate)

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

抗微生物耐药性(anti-microbial resistance，AMR)泛指细菌、病毒、真菌等病原体不受抗菌药物及其他抗感染药物有效抑制或杀灭的抵御能力。近几年，这一概念逐渐取代抗菌药物耐药性(antibiotics resistance，ABR)，全面涵盖大部分传染性疾病的耐药性，为国际卫生研究组织所采用。AMR是世界各国健康和经济发展面临的重大挑战之一，也是急需解决的严重社会问题。2016年，第71届联合国大会发表了《抗微生物药物耐药性问题高级别会议政治宣言》，承诺针对耐药性疾病采取行动，并获得了全世界各国领导人的支持。2019年4月，联合国跨部门抗微生物耐药性协调小组[UN Interagency Coordination Group(IACG)on Antimicrobial Resistance]向联合国秘书长提交了一份报告——《没有时间等待：确保未来免受耐药感染》[1]。报告指出，没有时间等待了，除非全世界紧急采取行动，AMR将在一代人之内产生灾难性影响。耐药性疾病每年已在全球造成至少70万人死亡，其中23万人死于耐多药细菌传染病，到2050年，这一数字可能会增加到每年1000万人。2015～2050年，如果不持续努力遏制AMR，高收入国家可能会有约240万人死亡；全球年经济损失累计总量可达约100万亿美元；在中国，每年将导致100万人死亡，累计国内经济年损失高达20万亿美元。AMR是对目前世界各国卫生、食品安全和发展的最大威胁之一，影响到每个人，无论其年龄和国籍如何。耐药性是自然发生的，但在人类和动物中间误用未经授权的抗微生物药物，将会加速耐药发生过程。越来越多的感染性疾病变得更难于治疗，导致住院时间延长、医疗费用增加和死亡率上升。为激励研发抗耐药菌的新药，美国参议院于2012年6月26日审议通过《食品药品管理局安全和创新法案》(food and drug administration safety and innovation act，FDASIA)及《鼓励开发抗菌药法案》(generating antibiotic incentives now act，GAIN Act)。美国FDA根据GAIN 法案制定了“合格的抗感染药品”(qualified infectious disease product，QIDP)认证条例，凡满足如下条件的新药：a.抗细菌或抗真菌耐药菌，包括新的或新发现传染病的病原体；符合条件的病原体(qualifying pathogen)；b.由FDA 确认并列举的严重威胁公众健康的病原体，如革兰阳性耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌)、革兰阴性耐药菌(不动杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌)、多重耐药性结核杆菌、梭状芽胞杆菌等，可获得激励资格，加速新药审批，并给予延长排他性保护期5年的待遇[2-3]。

第5代头孢菌素类抗菌药硫酸头孢地尔对甲苯磺酸盐水合物(cefiderocol sulfate tosylate hydrate)由日本盐野义制药株式会社(Shionogi & Co.，Ltd.)独家研制，其有效成分为Cefiderocol，暂译名为头孢地尔，也译为头孢地洛、头孢德罗和头孢罗考，代号S-649266和GSK-2696266，英文化学名为(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1，3-thiazol-4-yl)-2-{[(2-carboxypropan-2-yl)oxy]imino}acetamido]-3-({1-[2-(2-chloro-3，4-dihydroxybenzamido)ethyl]pyrrolidin-1ium-1-yl}methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate。中文化学名为(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2{[(2-羧基丙烷-2-基)氧代]亚胺基}乙酰氨基]- 3-({1-[2-(2-氯-3，4-二羟基苯甲酰胺基)乙基]吡咯烷-1-鎓-1-基}甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐。制剂的稳定成分是硫酸-3-头孢地尔-4-对甲苯磺酸盐水合物[Tris-Cefiderocol tetrakis(4-methylbenzenesulfonate)monosulfate hydrate]。分子式为3C30H34ClN7O10S2·4C7H8O3S·H2SO4·xH2O，无水物的相对分子质量为3 043.50。头孢地尔是新型铁载体头孢菌素类抗菌药，具有独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制，与三价铁离子络合，通过细菌铁转运蛋白，穿透细胞膜外膜被转运至细菌细胞内壁，使之在细菌细胞质中达到更高的浓度，再与受体结合，抑制细菌细胞壁的合成，对所有革兰阴性菌具有强劲杀灭活性，包括耐碳青霉烯革兰阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。头孢地尔开创了用于死亡率很高，且未能满足医疗需求的严重疾病领域。2018年12月14日，日本盐野义制药株式会社向美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提出新药上市许可，均被受理，FDA授予头孢地尔合格的抗感染药品(QIDP)资格认定和享受快速通道资格；EMA人用医药产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)也授予头孢地尔加速评估资格。2019年4月2日，盐野义制药株式会社公布了一项头孢地尔治疗复杂性尿路感染(complex urinary tract infection，cUTI)II期临床研究的积极结果，该研究达到临床治愈和病原菌根除的主要终点。2019年10月16日，FDA抗微生物药物咨询委员会投票决定，推荐盐野义制药株式会社的头孢地尔静脉注射液用于治疗高度耐药的革兰阴性菌，包括肾盂肾炎在内的cUTI；2019年11月14日，FDA批准头孢地尔静脉注射液上市，商品名为Fetroja®。这是FDA自2010年以来，继批准头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、盐酸头孢吡肟(cefepime hydrochloride)和头孢洛扎(ceftolozane)上市之后，批准的第4款头孢菌素类抗菌新药[4-6]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未在动物实验中开展头孢地尔致癌性研究。头孢地尔无基因毒性，鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希菌回复突变试验为阴性，在V79中国仓鼠肺细胞中培育，头孢地尔不诱导致突变作用。在TK6人淋巴母细胞中培育，染色体畸变试验为阳性，而在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中培育，染色体畸变率增加。体内大鼠微核试验和comet试验，分别喂饲头孢地尔的最大剂量为2 000和1 500 mg·kg-1·d-1，均为阴性[4-8]。

1.2对生殖能力的影响 成年雄性或雌性大鼠分别静脉注射头孢地尔1 000 mg·kg-1·d-1，此剂量按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，相当于cUTI患者每8 h接受静脉注射头孢地尔2 g的最大临床推荐剂量，不影响雄、雌大鼠的生育能力[4-8]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 头孢地尔静脉注射液是头孢菌素类抗菌药物，对革兰阴性需氧菌有强劲杀灭活性。头孢地尔具有铁载体功能，在细胞内能与游离的铁离子络合，除了通过孔蛋白通道被动扩散外，还利用铁载体吸收铁离子的机制，主动从细菌细胞外膜转运到外膜与细胞壁间的空间，与青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)结合，抑制细胞壁生物合成，发挥杀菌作用[4-8]。

2.2药效学

2.2.1体外抗菌活性 头孢地尔在体外对绝大多数革兰阳性菌和厌氧菌的活性均与临床疗效无关。对下列革兰阴性需氧菌的50%最小抑菌浓度(50% minimum concentration，MIC50)、90%最小抑菌浓度(MIC90)及抑菌浓度范围(单位：mg·L-1)列举如下：所有鲍曼不动杆菌分别为0.12，1.0和≤0.002～64；对美罗培南不敏感的肺炎为0.25，1.0和0.008～4.0。美罗培南不敏感的鲍曼不动杆菌为0.25，1.0和≤0.002～64；鲍曼不动杆菌多药耐药株为0.25，8.0和0.015～>256。伯克霍尔德菌(burkholderia cepacia)为0.008，0.016和0.002～0.016。弗氏枸橼酸杆菌(citrobacter freundii)为0.06，0.25和≤0.002～1.0。克氏枸橼酸杆菌(citrobacter koseri)为0.25，0.5和0.06～2.0。阿氏肠杆菌(enterobacter asburiae)为 0.25，1.0和≤0.06～0.5。阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)为0.25，1.0和≤0.03～64。所有肠杆菌科为0.12，1.0和≤0.002～8。对美罗培南不敏感的肠杆菌科为1.0，4.0和0.008～32。碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC)为1.0，2.0和0.03～64。大肠埃希菌(escherichia coli)为0.06，0.5和≤0.002～4.0。产气克雷伯杆菌(klebsiella aerogenes)为0.12，0.5和≤0.004～8.0。产酸克雷伯菌(klebsiella oxytoca)为0.06，0.25和≤0.002～2.0。所有肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)为0.12，2.0和≤0.06～8.0；对头孢他啶-阿维巴坦钠不敏感的肺炎克氏菌为2.0，4.0和0.25～16。对美罗培南不敏感的肺炎克氏菌为1.0，4.0和≤0.03～8.0。对头孢洛扎-他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)不敏感的肺炎克氏菌为0.25，4 0和0.004～8.0。对美罗培南不敏感的肺炎克氏菌为0.25，1.0和0.008～4.0。液化沙雷菌(serratia liquefaciens)为0.06，0.12和0.015～0.25。粘质沙雷氏菌(serratia marcescens)为≤0.06，0.5和≤0.002～>64。嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)为0.06，0.5和≤0.002～4.0。对环丙沙星不敏感的嗜麦芽寡养单胞菌为为0.06，0.5和0.002～2.0。对黏菌素(colistin)不敏感的嗜麦芽寡养单胞菌为0.12，0.5和0.002～2.0[6]。

2.2.2体外抗β-内酰胺酶基因型的活性 头孢地尔在体外对特异性革兰阴性杆菌β-内酰胺酶基因型的MIC50、MIC90及抑菌浓度范围(单位：mg·L-1)如下：鲍曼不动杆菌OXA-23基因543株分别为0.12，1.0和≤ 0.002～16；OXA-24基因124株为0.12，1.0和≤0.004～64；OXA-58基因13株为0.12，1.0和0.06～1.0；OXA-23，40，58或72基因85株为0.12，4.0和≤0.03～64。肠杆菌属OXA-48基因136株为0.5，4.0和0.015～4.0；VIM基因99株为1.0，4.0和0.06～8.0；NDM基因117株为4，8和0.25～32；NDM、VIM或IMP基因29株为1.0，4.0和≤0.03～64。大肠埃希菌OXA-48基因42株为0.06，0.5和≤0.03～64；NDM、VIM或IMP基因67株为1.0，16和≤0.03～64。肺炎克雷伯菌KPC-2、KPC-3、KPC-4基因730株为0.5，4.0和≤0.03～64；OXA-48基因88株为0.25，1.0和≤0.03～64；NDM、VIM或IMP基因38株为1.0，4.0和≤0.03～64。铜绿假单胞菌VIM基因101株为0.12，0.5和0.015～2.0；IMP、KPC、VIM、SPM或GIM基因30株为0.5，2.0和≤0.03～64[6]。

2.2.3动物感染耐药菌模型的灭菌活性 在有免疫活性大鼠体内感染耐碳青霉烯革兰阴性菌所致呼吸道感染模型观察头孢地尔的疗效。每隔8 h静脉输注头孢地尔静脉注射液2 g，历时1 h，连续注射4 d，注射前与注射前后病原菌在肺部的菌落形成单位(colony forming units，CFU)及灭菌活性(单位：log10)的结果如下：鲍曼不动杆菌1 485 176株分别为5.6±0.7，2.5和3.1；鲍曼不动杆菌1 485 247株为5.6±0.7，5.1和0.7。克雷伯菌VA-361株肺炎为5.6±0.7，3.8和1.8；克雷伯菌K12株肺炎为5.6±0.7，1.8和3.7。铜绿假单胞菌ATCC27853株为4.2±0.5，1.2和3.0；铜绿假单胞菌SR27001株为4.2±0.5，1.2和3.0。若每隔8 h静脉输注头孢地尔静脉注射液2 g，历时3 h，连续注射4 d，注射前与注射前后病原菌在肺部的CFU及灭菌活性(单位：log10)的结果如下：鲍曼不动杆菌1 485 176株分别为5.6±0.7，2.1和3.5；鲍曼不动杆菌1 485 247株为5.6±0.7，2.5和3.1。克雷伯菌VA-361株肺炎为5.6±0.7，0.8和4.4；克雷伯菌K12株肺炎为5.6±0.7，2.6和3.0。铜绿假单胞菌ATCC27853株为4.2±0.5，1.2和3.0；铜绿假单胞菌SR27001株为4.2±0.5，0.9和3.3[6]。

2.2.2耐药性 尚未确定头孢地尔与其他类别抗菌药物产生交叉耐药性，头孢地尔对其他抗菌药物耐药的菌株具有敏感性。头孢地尔对铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌的β-内酰胺酶(AmpC)无诱导作用。革兰阴性菌，包括碳青霉烯酶产生菌，以10倍MIC与头孢地尔在培养液培育，产生耐药菌株的频率在10-6～10-8之间。在体外，增加MIC倍数可能诱导革兰阴性菌产生头孢地尔耐药性，但必须与β-内酰胺酶的存在相关，包括β-内酰胺酶的过量产生，修饰PBPs及影响铁载体或外排表达的转录调控因子突变。在体外，若加入β-内酰胺酶抑制药，如阿维巴坦(avibactam)、克拉维酸(clavulanic acid)和吡啶二羧酸(dipicolinic acid)可降低MIC相对较高倍数(2～256倍)分离到头孢地尔的耐药菌株[4-6]。

2.2.3心脏电生理学 静脉注射1次和2次头孢地尔注射液最大临床推荐剂量，QT间期延长无临床意义[4-6]。

2.3药动学 cUTI患者，肾肌酐清除率(CLcr)≥60 mL·min-1，在头孢地尔静脉注射液多次输注给药后(每8 h输注2 g，历时1 h，为推荐输液时间的1/3)，血浆头孢地尔峰浓度(Cmax)均值为138 mg·L-1，AUC为394.7 mg·h·L-1，相当于每天的AUC为1 184 mg·h·L-1。健康受试者单次输注头孢地尔静脉注射液2 g，历时3 h，Cmax均值与AUC分别为89.7和386 mg·h·L-1。头孢地尔Cmax和AUC升高与剂量呈正相关[4-6]。

2.3.1分布 头孢地尔的分布容积几何均值与标准差(standard deviation，SD)为18.0(±3.36) L，主要与血浆白蛋白结合，结合率为40%～60%[4-6]。

2.3.2消除 头孢地尔终末端消除半衰期(t1/2)为2～3 h，清除率几何均值与SD约5.18(±0.89)L·h-1[4-6]。

2.3.3代谢 头孢地尔代谢量最小，单次静脉注射带放射性标记的头孢地尔1 g，历时1 h，约为推荐剂量的0.5倍，<10%的剂量被代谢[4-6]。

2.3.4排泄 头孢地尔主要经肾脏排泄，单次静脉注射带放射性标记头孢地尔1 g，为推荐剂量约1/2，输液历时1 h，放射性总量的98.6%从尿液排泄，其中90.6%为原形药，从粪便排泄2.8%[4-6]。

2.3.5特殊人群药动学 年龄18～93岁，性别或种族对头孢地尔静脉注射液的药动学参数差别无临床意义。尚未对肝损伤患者输注头孢地尔静脉注射液进行药动学评价。肾损伤患者的CLcr与健康受试者(CLcr=90～119 mL·min-1)(n=12)，比较，在单次静脉注射头孢地尔1 g，约为推荐剂量的0.5倍，历时1 h，其AUC几何均值的增加值分别为：CLcr=60～89 mL·min-1(n=6)，AUC增加1.37，90%CI=(1.15，1.62)；CLcr=30～59 mL·min-1(n=7)，AUC增加2.35，90%CI=(2.00，2.77)；CLcr= 15～29 mL·min-1(n=4)，AUC增加3.21，90%CI=(2.64，3.91)；CLcr<15 mL·min-1(n=6)，AUC增加4.69，90%CI=(3.95，5.56)。血液透析3～4 h，约可去除60%头孢地尔[4-6]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 盐野义制药株式会社计划开展7项头孢地尔静脉注射液治疗革兰阴性病原体所致耐药菌感染的传染性疾病的临床试验研究，纳入受试者1 280例，其中Ⅰ期临床1项7例；Ⅱ期临床3项821例；Ⅲ期临床2项452例，在FDA批准上市之际，已基本全部完成临床试验研究，尚有一项扩大临床试验，缺少详细数据，预计2021年6月可全部完成。研发公司仅公开报道一项Ⅱ期临床试验结果的数据，对2项Ⅲ期临床试验仅介绍研究试验方案，其中一项Ⅲ期临床试验在向美国FDA提出新药上市申请所申报的资料有较详细的试验数据[4-8]。

3.1.1临床试验入选标准 ①患者有临床记录表明，由革兰阴性病原体所致感染，如医院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)、呼吸机相关肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)、卫生保健相关性肺炎(health care-associated pneumonia，HCAP)、cUTI或血流感染(blood stream infection，BSI)和脓毒症，且有证据表明对碳烯青霉素药物耐药；②患者曾接受过经验性抗菌药，但临床和微生物学治疗均失败，如果所用的治疗方案已鉴定出对碳青霉烯耐药的革兰阴性病原体，且患者对体外试验均不敏感，则符合入选研究的条件；③男性患者无需避孕，女性需符合以下条件之一：a，子宫切除术和(或)双侧卵巢切除术；b，以避孕为目的进行双侧输卵管结扎术，无菌手术≥6周，并有手术记录；④绝经后女性患者，其定义为>45岁，经停6个月，卵泡刺激素水平>40 mU· mL-1或闭经≥12个月；⑤有生育潜力的女性患者，在整个研究期间必须使用雌激素和孕激素复方避孕药或仅使用孕激素避孕药并与抑制排卵相关的激素避孕联用(包括口服、阴道内、注射、植入式和经皮避孕)，或置入宫内节育器或宫内激素释放系统；⑥有生育潜力的患者，将禁欲作为首选日常生活方式，并同意在整个研究期间继续进行禁欲筛查；⑦有生育潜力的女性患者，其唯一的异性伴侣已成功切除输精管，并同意在整个研究期间没有其他异性伴侣，且符合每个感染部位特定标准；⑧患者签署知情同意书时≥18岁；⑨患者能提供书面知情同意书或由合法授权的代表提供知情同意书[4-8]。

3.1.2临床试验排除标准 ①对任何β-内酰胺类药物有中度或严重超敏性或变态反应病史。但对于β-内酰胺类药物有轻度皮疹反应，再次接触反应不明显，可入选；②需要≥3种全身抗菌药治疗革兰阴性感染作为最佳有效疗法(best available therapy，BAT)，部分混合革兰阳性或厌氧感染的患者同时接受适当的窄谱抗菌药，如万古霉素、利奈唑啉、甲硝唑、克林霉素；③患有侵袭性曲霉病(aspergillosis)、黏菌病(mucormycosis)或其他高致死率的真菌共感染者；④患有中枢神经系统(CNS)感染的患者，如脑膜炎、脑脓肿、分流装置感染；⑤有骨关节感染、心内膜炎，需要>3周的抗菌药治疗；⑥患有囊性纤维化或中重度支气管扩张患者；⑦有难治性脓毒性休克，在随机分组时，已进行充分的液体复苏或加压治疗，仍有持续性低血压。⑧有严重中性粒细胞减少症，多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils，PMNs)计数<100细胞·μL-1；⑨女性患者在筛查时妊娠检测阳性或正在哺乳期；⑩急性生理和慢性健康评估II(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II)评分>30；在随机分组的72 h内，患者的皮肤感染接受碳青霉烯类耐革兰阴性抗菌药物治疗方案>24 h，或对HAP/VAP/HCAP或BSI/脓毒症连续接受治疗>36 h；研究者认为可能危及患者安全或影响研究数据质量的任何情况；在研究开始前30 d内接受另一种研究药物或治疗装置；在随机分组曾接受过头孢地尔静脉注射液治疗；曾接受过腹膜透析；符合每个感染部位的特定排除标准[4-8]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①对HAP、VAP、HCAP或BSI与脓毒症患者在临床治疗时间，每位患者的临床疗效。治疗持续7～14 d，临床疗效的时限为治疗结束后7 d。对于HAP、VAP、HCAP临床疗效的定义为肺炎的基线体征和症状的缓解或实质性改善，包括序贯性器官衰竭(sequential organ failure rating，SOFA)评分和临床肺部感染(clinical pulmonary infection score，CPIS)评分降低，以及胸部X线影像学异常进展的改善或无进展，当前不再需要抗菌治疗。对BSI与脓毒症临床疗效的定义为基线体征和症状缓解或实质性改善，包括SOFA评分降低，不再需要抗菌治疗；②对cUTI患者的临床疗效为革兰阴性病原体微生物学结果。时限为治疗7～14 d ，治疗结束后7 d。根除的定义为尿培养显示基线革兰阴性尿病原体从≥10-5CFU· mL-1下降至<10-4CFU· mL-1[4-8]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①临床试验确定有临床治愈结果的受试者百分比，时限为治疗时间(7～14 d)，在治疗结束后7 d，由研究者评估临床结果，确定为临床治愈、临床失败或不确定；②临床试验有病原体根除结果的受试者百分比，时限为治疗时间(7～14 d)，治疗结束后7 d，由研究者评估临床结果，确定为病原体已根除、持续存在或不确定；③临床试验早期评估，确定有临床治愈结果的受试者百分比，时限为治疗开始后3～4 d 。临床结果将由研究者评估为临床治愈、临床失败或不确定；④临床治疗结束时确定临床治愈受试者的百分比，时限为治疗时间(7～14 d)，于治疗的最后一天，由研究者评估，确定为临床治愈、临床失败或不确定；⑤在临床试验结束后的随访期，确定有持续临床治愈受试者的百分比，时限为治疗时间(7～14 d)，于第14天随访，由研究者评估，确定为持续的临床治愈、复发或不确定；⑥临床试验早期评估，确定参与者微生物根除结果的百分比，时限为治疗开始后3～4 d。临床结果将由研究者评估为病原体已基本根除、仍持续存在或不确定；⑦在临床试验结束时确定受试者微生物根除的百分比，时限为治疗时间(7～14 d)，于第14天，由研究者确定基线病原体的微生物已基本根除、仍持续存在或不确定；⑧在临床试验后第14天进行随访，确定受试者病原体微生物持续根除的百分比，时限为治疗时间(7～14 d)，于第14天随访，由研究者确定受试者基线病原体的微生物已持续根除、复发或不确定；⑨确定第28天全因死亡率，时限为治疗开始后的第28天，确定每组受试者全因死亡率；⑩整个研究期间的全因死亡率，时限为从治疗开始至研究结束，最长42 d，确定整个研究期间，研究各组全因死亡率；与感染治疗相关的每天24 h资源利用率，时限为治疗期间(7～14 d )；发生不良事件的受试者人数，时限为从基线检查至研究结束，最长42 d，确定各研究组不良事件发生率和严重程度[4-8]。

3.2临床试验一 研究代号为1409R2121(APEKS-cUTI)，临床试验编号为NCT02321800，是一项跨国多中心、随机双盲、阳性亚胺培南-西司他丁对照，非劣性的平行组的Ⅱ期临床试验，评价头孢地尔静脉注射液治疗cUTI包括肾盂肾炎的疗效。招募受试者495例，经筛查，452符合临床试验条件的患者进入随机分组，A组(n=303)接受头孢地尔静脉注射液2 g；B组(n=149)接受亚胺培南-西司他丁静脉注射液1 g，每3 h 输注一次，历时1 h，治疗7～14 d。两组分别有3例和1例未接受治疗，实际参与治疗的患者，A组(n=300)，B组(n=148)[7]。

3.2.1患者疾病基线特征 意向治疗人群可评价的病例数A组(n=252)，B组(n=119)。女性为133例(52.8%)和71例(59.7%)。CLcr(单位：mL·min-1)>50～80为78例(31.0%)和41例(34.5%)；30～50为41例(16.3%)和23例(19.3%)；<30为7例(2.8%)和4例(3.4%)。基线临床诊断：有或无肾盂肾炎的cUTI为187例(74.2%)和84例(70.6%)；伴有肾盂肾炎的cUTI为65例(25.8%)和29例(24.4%)；无肾盂肾炎的cUTI为122例(48.4%)和55例(46.2%)；急性无并发症肾盂肾炎为65例(25.8%)和35例(29.4%)；肾盂肾炎为130例(51.6%)和64例(53.8%)。疾病严重性：轻度26例(10.3%)和11例(9.2%)；中度176例(70.0%)和88例(73.9%)；严重50例(19.8%)和20例(16.8%)。与肾结石相关病史：无结石189例(75.0%)和81例(68.1%)；有结石63例(25.0%)和38例(31.9%)。既往感染病史：无感染147例(58.3%)和74例(62.2%)；有感染105例(41.7%)和45例(37.8%)；cUTI感染79例(31.3%)和32例(26.9%)；其他感染32例(12.7%)和15例(12.6%)。既往抗菌药物用药情况：不用，229例(90.9%)和107例(89.9%)；用过，23例(91%)和12例(10.1%)；治疗cUTI17例(6.7%)和11例(9.2%)；预防cUTI4例(1.6%)和2例(1.7%)；治疗其他感染3例(0.4%)和0%。基线致病菌对抗菌药物耐药性的数目：0，117例(46.4%)和60例(50.4%)；1个，58例(23.0%)和27例(22.7%)；3个，13例(5.2%)和4例(3.4%)；4个，5例(2.0%)和2例(1.7%)；其他20例(7.9%)和7例(539%)。留置导尿管：未用，207例(82.1%)和102例(85.7%)；用过，45例(17.9%)和17例(14.3%)。阻塞性肾病变：否，167例(66.3%)和81例(68.1%)；是，85例(33.7%)和38例(31.9%)。基线分离革兰阴性尿病原菌数>1×105CFU· mL-1，1种，241例(95.6%)和115例(96.6%)；2种，11例(4.4%)和4例(3.4%)。基线从尿培养和血液培养均分离革兰阴性病原菌数>1×105CFU· mL-1，无，234例(92.9%)和111例(93.3%)；1种，18例(7.1%)和8例(6.7%)[7]。

3.2.2修正后的意向治疗人群的微生物学疗效 可评价的病例数A组(n=252)，B组(n=119)。①早期评估：微生物病原体根除率分别为232例(92.1%)和108例(90.8%)，差别为1.28%，95%CI=(-4.83，7.39)%；根除失败14例(5.6%)和7例(5.9%)；不确定6例(2.4%)和4例(3.4%)；②治疗结束后：微生物根除244例(96.8%)和114例(95.8%)，差别1.10%，95%CI=(-3.04，5.25)%；根除失败3例(1.2%)和3例(2.5%)；不确定5例(2.0%)和2例(1.7%)；③临床疗效：微生物根除184例(73.0%)和67例(56.3%)，差别17.25%，95%CI=(6.92，27.58)%；根除失败53例(21.0%)和44例(37.0%)；不确定15例(6.0%)和8例(6.7%)；④治疗结束后随访期：微生物持续根除144例(57.1%)和52例(43.7%)，差别13.92%，95%CI=(3.21，24.63)%；根除失败84例(33.3%)和42例(35.3%)；不确定24例(9.5%)和25例(21.0%)[7]。

3.2.3修正后意向治疗人群的临床疗效 可评价病例数A组(n=252)，B组(n=119)。①早期评估：临床有效分别为228例(90.5%)和108例(90.8%)，差别为-0.26%，95%CI=(-6.57，6.05)%；失败23例(9.1%)和10例(8.4%)；不确定1例(0.4%)和1例(0.8%)；②治疗结束：临床有效率247例(98.0%)和118例(99.2%)，差别为-1.07%，95%CI=(-3.42，1.29)%；失败4例(1.6%)和0%；不确定1例(0.4%)和1例(0.8%)；③临床疗效：临床有效226例(89.7%)和104例(87.4%)，差别2.39%，95%CI=(-4.66，9.44)%；失败14例(5.6%)和8例(6.7%)；不确定12例(4.8%)和7例(5.9%)；④治疗结束后的随访期：临床持续有效205例(81.3%)和86例(72.3%)，差别9.02%，95%CI=(-0.37，18.41)%；失败19例(7.5%)和13例(10.9%)；临床缓解12例(4.8%)和12例(10.1%)；不确定16例(6.3%)和8例(6.7%)[7]。

3.2.4临床试验结论 临床治疗主要终点为头孢地尔静脉注射液治疗组252例患者中，临床有效183例(72.6%)，而亚胺培南-西司他丁静脉注射液对照组119例患者，其中65例(54.6%)临床有效，调整后的治疗差异为18.58%，95%CI=(8.23，28.92)，P=0.000 4，头孢地尔静脉注射液为非劣性。对基线微生物病原体的根除率：大肠埃希菌A组和B组分别为113/152例(74.3%)和45/79例(57.0%)；肺炎克雷伯菌为36/48例(75.0%)和12/25例(48.0%)；奇异变形杆菌为13/17例(76.5%)和0/2例(0%)；铜绿假单胞菌为8/18例(44.4%)和3/5例(60.0%)；阴沟肠杆菌复合菌为8/13例(61.5%)和3/3例(100.0%)[7]。

3.3临床试验二 代号CREDIBLE-CR，临床试验编号NCT02714595，是一项多中心、开放标签、平行组、阳性药物对照的Ⅲ期临床试验，纳入152例对耐碳青霉烯革兰阴性细菌感染者，包括cUTI、BSI、败血症和HAP患者。随机分为A组(n=101)和B组(n=49)。A组接受头孢地尔静脉注射液2 g，每8 h一次；B组接受包含1～3种耐碳青霉烯革兰阴性细菌抗菌药的BAT。治疗7～14 d，必要时延长至21 d。cUTI患者最少可用药5 d，对于HABP、VABP、HCABP和BSI、脓毒症患者，A组平均疗程11.5 d，B组为7.6 d[8]。

3.3.1患者疾病基线特征 按A组(n=101)和B组(n=49)顺次列举如下：临床诊断为HAP、VAP、HCAP分别为45例(44.6%)和22例(44.9%)；BSI、败血症为30例(29.7%)和17例(34.7%)；cUTI为26例(25.7%)和10例(20.4%)。基线病原体鲍曼不动杆菌39例(38.6%)和17例(34.7%)；肺炎克雷伯菌34例(33.7%)和16例(32.7%)；铜绿假单胞菌17例(16.8%)和12例(24.5%)；嗜麦芽寡养单胞菌5例(5.0%)和0%。肾肌酐清除率(单位：mL·min-1)：CLcr<30者20例(19.8%)和7例(14.3%)；CLcr=30～50者23例(22.8%)和8例(16.3%)；CLcr>50～80者20例(19.8%)和12例(24.5%)；CLcr>80～≤120为18例(17.8%)和10例(20.4%)；CLcr>120为20例(19.8%)和12例(24.5%)[8]。

3.3.2意向治疗人群的临床疗效 ①临床治疗可评价的总病例数，A组(n=80)，B组(n=38)。临床治愈分别为42例(52.5%)和19例(50.0%)，差距2.5%，95%CI=(-16.8，21.8)%；治疗失败27例(33.8%)和14例(36.8%)，差距-3.0%；不确定11例(13.8%)和5例(13.2%)，差距0.6%。②HAP、VAP和HCAP患者，可评价病例数A组(n=40)，B组(n=19)。临床治愈20例(50.0%)和10例(52.6%)，差距-2.6%，95%CI=(-29.9，24.6)%；治疗失败16例(40.0%)和6例(31.6%)，差距8.4%；不确定4例(10.0%)和3例(15.8%)，差距-5.8%；③cUTI患者，可评价的病例数A组(n=17)，B组(n=5)。临床治愈分别为12例(70.6%)和3例(60.0%)，差距10.6%，95%CI=(-37.5，58.7)%；治疗失败2例(11.8%)和1例(20.0%)，差距-8.2%；不确定3例(17.6%)和1例(20.0%)，差距-2.4%；④BSI与败血症患者，可评价病例数A组(n=23)，B组(n=14)。临床治愈10例(43.5%)和6例(42.9%)，差距0.6%，95%CI=(-32.3，33.5)%；治疗失败9例(39.1%)和7例(50.0%)，差距-10.9%；不确定4例(17.4%)和1例(7.1%)，差距10.3%。

3.2.3意向治疗人群微生物学疗效 ①临床治疗可评价的总病例数，A组(n=80)，B组(n=38)。微生物病原体根除率分别为25例(31.3%)和9例(23.7%)，差距7.6%，95%CI=(-9.3，24.5)%；根除失败16例(20.0%)和10例(26.3%)，差距-6.3%；不确定39例(48.8%)和19例(50.0%)，差距-1.2%；②HAP、VAP、HCAP患者：可评价病例数，A组(n=40)，B组(n=19)。根除9例(22.5%)和4例(21.1%)，差距1.4%，95%CI=(-21.0，23.9)%；失败8例(20.0%)和7例(36.8%)，差距-16.8%；不确定23例(57.5%)和8例(42.1%)，差距15.4%；③cUTI患者：可评价病例数，A组(n=17)，B组(n=5)。根除率9例(52.9%)和1例(20.0%)，差距32.9%，95%CI=(-9.4，75.3)%；失败5例(29.4%)和1例(20.0%)，差距9.4%；不确定3例(17.6%)和3例(60.0%)，差距-42.4%；④BSI与败血症患者：可评价病例数，A组(n=23)，B组(n=14)。根除率7例(30.4%)和4例(28.6%)，差距1.9%，95%CI=(-28.4，32.1)%；失败3例(13.0%)和2例(14.3%)，差距-1.3%；不确定13例(56.5%)和8例(57.1%)，差距-0.6%[8]。

3.3.4临床试验结论 临床试验纳入耐碳青霉烯革兰阴性细菌感染者150例，包括HAP、VAP、HCAP和BSI、脓毒症患者及cUTI患者。随机分为A组(n= 101)和B组(n=49)。A组接受头孢地尔静脉注射液2 g，每8 h一次；B组接受包含1～3种耐碳青霉烯革兰阴性细菌抗菌药的BAT。治疗结束，可评价病例数A组(n=80)和B组(n=38)，总治愈率分别为42例(52.5%)和19例(50.0%)，差距2.5%，95%CI=(-16.8，21.8)%；基线病原体根除25例(31.3%)和9例(23.7%)，差距7.6%，95%CI=(-9.3，24.5)%；两组差异不十分明显，除cUTI外，其他适应证有待进一步确证[8]。

4 不良反应事件概况

研发公司公开报道一篇Ⅱ期临床试验和一篇Ⅲ期临床试验所出现的不良反应事件，累计可评价的不良反应病例598例，因治疗用药及患者的病情各异，只能按各批临床试验分别列举[7-8]。

4.1临床试验一 研究代号为1409R2121(APEKS-cUTI)，临床试验编号为NCT02321800，是一项跨国多中心、随机双盲、阳性亚胺培南-西司他丁对照、非劣性的平行组的Ⅱ期临床试验，评价头孢地尔静脉注射液治疗cUTI包括肾盂肾炎的疗效。A组(n=303)接受头孢地尔静脉注射液2 g；B组(n=149)接受亚胺培南-西司他丁静脉注射液1 g，每隔8 h输注一次，历时1 h，治疗7～14 d。可评价的不良反应病例数A组(n=300)，B组(n=148)。任何不良事件为122例(40.7%)和76例(51.4%)。与药物有关的不良反应事件为27例(9.0%)和17例(11.5%)；严重不良反应事件为14例(4.7%)和12例(8.1%)；不良反应事件导致停止用药为5例(2%)和3例(2%)；死亡为1例(0.3%)和0%；≥2%不良反应事件：腹泻13例(4.3%)和9例(6.1%)；高血压13例(4.3%)和8例(5.4%)；便秘10例(3.3%)和6例(4.1%)；输液部位疼痛9例(3.0%)和5例(3.4%)；头痛7例(2.3%)和8例(5.4%)；恶心7例(2.3%)和6例(4.1%)；咳嗽7例(2.3%)和1例(0.7%)；呕吐6例(2.3%)和2例(1.4%)；低钾血症5例(1.7%)和4例(2.7%)；失眠4例(1.3%)和3例(2.0%)；肾囊肿4例(1.3%)和5例(3.4%)；输注部位红斑3例(1.0%)和3例(2.0%)；上腹痛为2例(0.7%)和5例(3.4%)；心力衰竭2例(0.7%)和3例(2.0%)；艰难梭菌性结肠炎1例(0.3%)和4例(2.7%)；阴道感染1例(0.3%)和3例(2.0%)[7]。

4.2临床试验二 代号1424R2131，CREDIBLE-CR，临床试验编号NCT02714595，是一项多中心、开放标签、平行组、阳性药物对照的Ⅲ期临床试验，纳入对耐碳青霉烯革兰阴性细菌感染者152例，包括cUTI、BSI、败血症和HAP患者。可评价不良反应事件的病例数，A组(n=101)，B组(n=49)。①不良反应概况：任何与治疗相关的不良反应事件，分别为92例(91.1%)和47例(95.9%)；任何严重不良事件为50例(49.5%)和23例(46.9%)；任何与治疗相关的不良反应事件导致死亡为34例(33.7%)和9例(18.4%)；任何不良反应事件导致停止治疗为10例(9.9%)和3例(6.1%)；与治疗相关的严重不良事件为43例(42.6%)和22例(44.9%)；②发生≥5.0不良反应事件：腹泻19例(18.8%)和6例(12.2%)；肝转氨酶升高18例(17.8%)和6例(12.2%)；发热14例(13.9%)和6例(12.2%)；褥疮10例(9.9%)和4例(8.2%)；肺炎9例(8.9%)和2例(4.1%)；真菌感染9例(8.9%)和3例(6.1%)；低镁血症9例(8.9%)和4例(8.2%)；贫血8例(7.9%)和2例(4.1%)；体液潴留8例(7.9%)和3例(6.1%)；便秘8例(7.9%)和3例(6.1%)；低血压8例(7.9%)和3例(6.1%)；胸腔积液8例(7.9%)和1例(2.0%)；呼吸困难7例(6.9%)和2例(4.1%)；恶心7例(6.9%)和2例(4.1%)；胸痛7例(6.9%)和0%；尿液过少5例(5.0%)和 2例(4.1%)；情绪激动5例(5.0%)和2例(4.1%)；③全因死亡率：于治疗第14天，分别19例(18.8)和6例(12.2)，差异6.6%，95%CI=(-5.4，18.5)%；第28天，25例(24.8%)和9例(18.4%)，差异6.4%，95%CI=(-7.3，20.1)%；第49天，34例(33.7%)和10例(20.4%)，差异13.3%，95%CI=(-1.3，27.8)%。A组均高于B组。HAP、BSI或败血症患者均观察到全因死亡率增加，说明头孢地尔静脉注射液尚未被确定用于治疗HAP、BSI或败血症[8]。

5 适应证

头孢地尔静脉注射液仅适用于或无其他治疗选择的≥18岁成人患者治疗cUTI，包括以下致肾盂肾炎的革兰阴性微生物：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、 铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌复合菌[4-6]。

6 剂量与用法

6.1剂型与规格 静脉注射用白色至类白色冻干粉末，只有一种规格，每小瓶含头孢地尔碱基1.0 g，相当于硫酸头孢地尔对甲苯磺酸盐水合物1.6 g[4-6]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1肾功能正常患者 CLcr=60～119 mL·min-1成人患者，推荐剂量为每8 h静脉输注头孢地尔注射液2 g，历时>3 h，治疗7～14 d。治疗持续时间应根据感染严重程度和患者临床状况进行指导，最长14 d[4-6]。

6.2.2肾功能增强或损伤患者调整剂量 当患者CLcr≥120 mL·min-1，每6 h静脉滴注头孢地尔注射液2.0 g，历时3 h；CLcr=30～59 mL·min-1，每8 h输注头孢地尔注射液1.5 g历时3 h；CLcr=15～29 mL·min-1，每8 h输注头孢地尔注射液1.0 g，历时3 h；终末期肾病患者，CLcr<15 mL·min-1，无论有或无间歇性血液透析，每12 h输注头孢地尔注射液0.75 g，历时3 h[4-6]。

6.2.3头孢地尔静脉注射液的配备 注射用头孢地尔静脉注射液是无菌冻干粉末，在静脉输注前必须进行配制，采用无菌技术稀释。先用0.9%氯化钠注射液10 mL或5%葡萄糖注射液注入小瓶粉末，轻轻摇匀溶解。让小瓶静置，直到表面产生的泡沫消失(通常在2 min内)。重组溶液的最终体积约为11.2 mL。重组溶液仅在适当的输液溶液中稀释后才能用于静脉输液。为制备所需剂量，从小瓶中取出适当体积的复原溶液。将抽出的体积加入含有0.9%氯化钠注液或5%葡萄糖注射液100 mL的输液袋。注射剂量为2.0 g，取2瓶，每瓶配制成复原溶液11.2 mL，2瓶抽取复原溶液共22.4 mL，再稀释至100 mL； 注射剂量为1.5 g，取2瓶，每瓶配制成复原的溶液11.2 mL，第一瓶抽取11.2 mL，第2瓶抽取5.6 mL，合计16.8 mL，再稀释至100 mL；注射剂量为1.0 g，取1瓶，配制成复原溶液11.2 mL，抽取后再稀释至100 mL； 注射剂量为0.75 g，取1瓶，配制成复原溶液11.2 mL，抽取8.4 mL，再稀释至100 mL[4-6]。

6.2.4头孢地尔静脉注射液的相容性 头孢地尔静脉注射液只与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液兼容，若与其他药物或其他药物的稀释溶液混合，其相容性尚未确定[4-6]。

6.2.5头孢地尔复原溶液储存方法 头孢地尔冻干粉末注射液用适当的稀释剂重新配制后，小瓶中重新配制的头孢地尔复原溶液应立即转移并稀释到输液袋。重组头孢地尔静脉输注液可在室温下保存1 h。任何未使用的重组溶液应丢弃。室温下，输液袋中稀释的头孢地尔静脉输液稳定性仅4 h[4-6]。

7 用药注意事项与警示

7.1感染碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌患者增加全因死亡率 一项跨国多中心、随机、开放标签的临床试验中，在碳青霉烯类药物耐药的革兰阴性细菌感染的危重患者中发现，与BAT相比，使用头孢地尔静脉输液治疗的患者中，全因死亡率有所增加。该试验还包括HAP、BSI、败血症或cUTI患者。BAT治疗方案根据当地的实际情况有所不同，包括1～3种对革兰阴性菌有效的抗菌药物。大多数BAT都含有粘菌素。在HAP、BSI或败血症而接受治疗的患者中，也发生全因死亡率增加。死亡是由革兰阴性菌引起的感染患者，包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和铜绿假单胞菌等非发酵菌，因感染恶化或并发症或潜在共病的结果。死亡人数增加的原因尚未确定。对于HAP、BSI或脓毒症的治疗，尚未确定头孢地尔静脉注射液的安全性和有效性。头孢地尔静脉注射液仅适用于治疗有限的或无其他治疗选择的cUTI患者，应密切监测cUTI患者对临床治疗的反应[4-6]。

7.2变态反应 在服用β-内酰胺类抗菌药物的患者中经常报道出现严重的、有时是致命性的变态反应和严重的皮肤变态反应。在头孢地尔静脉注射液的临床试验中，曾观察到变态反应，这些变态反应更多可能发生在对β-内酰胺过敏和(或)对多种过敏原有过敏史的患者。凡有青霉素过敏史者，在使用头孢菌素治疗时会出现严重的变态反应。在接受头孢地尔治疗之前，应询问既往对头孢菌素、青霉素或其他β-内酰胺抗菌药物的过敏病史，若发生变态反应，应立即停止使用头孢地尔静脉注射液[4-6]。

7.3艰难梭菌相关性腹泻(CDAD) 几乎所有全身抗菌药，包括头孢地尔静脉注射液都报道过出现CDAD。CDAD严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌药治疗改变结肠中正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。艰难梭菌产生的毒素A和B，助长CDAD的发展。产生高毒素株的艰难梭菌，增加发病率和死亡率，这些感染对抗菌药物是难治性的，可能需要结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑是CDAD所致。使用抗菌药物后≥2个月都会发生CDAD。如怀疑或确认CDAD，需停用非针对艰难梭菌的抗菌药物。适当补充液体和电解质，增加蛋白质摄入，监测艰难梭菌的抗菌治疗，并根据临床需要进行手术评估[4-6]

7.4癫发作及其他中枢神经系统不良反应 包括头孢地尔在内的头孢菌素，都与诱发癫发作有关。使用头孢菌素类抗菌药物，曾报告过引起非创伤性癫持续状态、脑病、昏迷、扑翼样震颤、神经肌肉兴奋性和肌阵挛症等中枢神经系统症状，特别是有癫病史的患者和(或)使用超过推荐剂量的头孢菌素，导致肾损伤的患者。应根据肾肌酐清除率调整头孢地尔注射液的用药剂量。已知有癫疾病的患者应继续抗惊厥药物治疗。患者若发生包括癫在内的中枢神经系统不良反应，应进行中枢神经系统评价，以决定是否停止头孢地尔注射液的用药[4-6]。

7.5发展细菌耐药性 在未经证实或强烈怀疑有细菌感染或预防性使用头孢地尔注射液，不可能为患者带来益处，并有可能增加产生耐药性细菌的风险[4-6]。

7.6妊娠妇女用药 尚无孕妇使用头孢地尔注射液评估出生缺陷风险的数据。动物实验，在孕大鼠和孕小鼠的器官形成期，注射头孢地尔对发育毒性的研究，未显示出对胚胎-胎儿毒性及致胎儿畸形。大鼠或小鼠接触的剂量分别是治疗cUTI患者日最大推荐剂量的平均药物接触量的1.4倍和2倍，在大鼠妊娠6～17 d及小鼠妊娠6～15 d的器官形成期，分别给大鼠静脉注射头孢地尔1 000 mg·kg-1·d-1和小鼠皮下注射2 000 mg·kg-1·d-1，均未观察到发育毒性及治疗相关的畸形或胎仔生存能力降低。这些剂量按AUC估算，相当于cUTI患者每8 h静脉注射头孢地尔2 g的血浆药物接触量的均值，也分别是小鼠和大鼠每8 h静脉注射头孢地尔2 g的2倍和1.4倍。一项对大鼠产前和产后发育的研究，从妊娠第6天至断奶，给予静脉注射头孢地尔1000 mg·kg-1·d-1。未观察到对分娩、母鼠性功能、产前和产后胎仔发育和生存能力有不良影响。给孕大鼠注射带放射性的头孢地尔溶液，观察到放射性物质可透过胎盘，检测胎仔的放射性剂量为<0.5%[4-6]。。

7.7哺乳期妇女用药 尚不清楚头孢地尔是否通过人乳汁排出体外，给哺乳期大鼠静脉注射该药，在鼠乳汁中检测到头孢地尔的放射性物质。由此推测，头孢地尔也可能存在于人乳汁中。关于头孢地尔注射液对母乳喂养婴儿的影响或乳汁产生的影响尚无资料。是否母乳喂养婴儿，应全面权衡对婴儿发育和健康益处与母体临床治疗的需要，以及对胎儿或母体任何潜在的不利影响。动物实验数据表明，哺乳期大鼠静脉注射带放射性的头孢地尔，鼠乳汁中头孢地尔的药物浓度峰值约为血浆浓度峰值的6%[4-6]。

7.8儿科用药 <18岁儿科患者对头孢地尔注射液的安全性和有效性尚未确定，暂不推荐用药[4-6]。

7.9老年患者用药 在300例cUTI 患者使用头孢地尔注射液治疗的试验研究中，≥65岁158例(52.7%)，≥75岁67例(22.3%)，尚未观察到这些老年患者比较年轻患者在安全性和有效性总体上有差异。头孢地尔主要经肾脏排泄，对患者肾功能有较大伤害，老年患者更容易出现肾功能下降，选择剂量应更谨慎，需要经常检测肾功能。无需根据年龄调整用药剂量，但需根据肾功能调整剂量[4-6]。

7.10肾损伤患者用药 CLcr=60～89 mL·(min)-1无需调整头孢地尔注射液的剂量；CLcr=15～59 mL·(min)-1及终末期肾病和正在接受血液透析的患者需调整用药剂量。对于需要血液透析的患者，尽可能在完成血液透析后再开始用药。在治疗过程注意定期监测肾功能，根据肾功能的变化调整用药剂量。对于CLcr≥120 mL·min-1，可能出现正在接受静脉输液急救的重病患者，需调整剂量，并在治疗过程定期监测肾功能，根据肾功能的变化调整用药剂量[4-6]。

7.11肝损伤患者用药 头孢地尔注射液对肝损伤患者药动学的影响尚未见报道。肝脏代谢与排泄是头孢地尔的次要消除途径。不改变对头孢地尔的消除，肝功能受损的患者无需调整剂量[4-6]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予日本盐野义制药株式会社的头孢地尔静脉注射液排他性保护期至2024年11月14日期满，根据美国国会通过的《鼓励开发抗菌药物法案》，其排他性保护期至2029年11月14日期满。研发公司申请美国专利US9238657，保护头孢地尔静脉注射液的品种及适应证专利已授权，专利期至2031年11月19日期满，相应的中国专利CN102203100也已授权，专利期至2029年10月27日期满。申请剂型和晶型的美国专利US9949982和US10004750，也已授权，2份专利至2035年9月3日期满，相应的中国专利CN106687116和CN106795176均在实审中，若获得授权，将于2035年9月3日期满。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理局申请头孢地尔静脉注射液进口注册证的相关信息。