宫颈上皮内瘤变患者手术后疾病复发的主要危险因素分析

张艳， 向兵

(武汉科技大学 妇产科， 湖北 武汉 430081)

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)是好发于中年女性子宫颈上皮组织中的一种常见癌前期病变，部分患者病情迁延持续、处于缓慢进展阶段，少部分患者的原发病灶增生持续进展、最终发展为宫颈原位癌[1-3]。流行病学调查数据显示，CIN在中老年妇女中潜在发生率超过13.14%，患者年轻化趋势也尤为明显[4-5]。临床妇科常采用宫颈锥切除手术来根治CIN，但由于CIN复发诱因众多，即便采取干预措施，仍有较多CIN患者会出现治疗后病灶复发而被迫接受二次手术[6-7]。为探究CIN复发的影响因素，本研究通过回归模型评估患者术后复发风险，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年2月-2020年8月160例CIN患者的临床资料，CIN诊断标准参照《宫颈上皮内瘤变诊治规范》[8]。纳入标准：患者初次就诊、之前未接受过与CIN相关临床治疗，经确诊为CIN患者，且无其他生殖道疾病，患者对此次研究了解、并自愿签署研究同意书。排除标准：精神不正常或无法进行正确言语表达的患者，认知功能或语言沟通能力障碍患者，病情严重而无法承受手术患者，患有其他生殖道疾病或子宫已切除的患者。

1.2 CIN复发评估及分组

160例CIN患者均接受相同手术治疗方案(宫颈锥切术)及术后护理，术后6个月时要求患者返院随访并进行检查。根据手术部位病理组织学检查结果、患者组织病变或复发情况将患者分为复发组(80例)及未复发组(80例)。患者复发的典型表现为：宫颈液基细胞学检查异常、经阴道镜多点活检或颈管搔刮组织病理学检查确定CIN病灶重新出现[8-9]。

1.3 观察指标

CIN患者入院时采集一般人口学资料，包括孕次、产次、绝经情况、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病等；同时记录患者基本病情，包括CIN病理分级(CIN1～2级为糜烂面积≤2/3宫颈面积，CIN3级为糜烂面积>2/3宫颈面积)和CIN病变区域(按切片取材记录，顺时针分上、左、下及右共4个象限)、腐烂程度(根据文献[10]研究所用方法将其分为光滑、轻度腐烂、中度腐烂及重度腐烂)及病变部位累及腺体情况等。同时，对患者进行辅助检查，判定术后6个月时HPV、TCT及P16inkta的阳性检出情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料用率(%)描述，2组之间比较采用χ2检验。以宫颈CIN术后患者复发情况为因变量，采用拟合二分类Logistic回归方程分析各因素对复发结局的影响；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 个体因素对术后患者CIN复发的影响

结果显示，CIN复发组中绝经人数、>45岁年龄人数多于CIN未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)；孕次、产次、宫颈癌家族史、吸烟史、饮酒史及糖尿病发病情况对CIN术后复发的影响无统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 个体因素对术后患者CIN复发的影响Tab.1 Effects of individual factors on postoperative CIN recurrence in patients

2.2 CIN病理特征对术后患者CIN复发的影响

结果显示，2组患者病理分级、CIN病变区域对CIN复发的影响有统计学意义(P<0.05)，CIN病变腐烂程度、病变累及腺体对CIN复发的影响无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 术后6月辅助检查结果与CIN复发

结果显示，复发组HPV阳性、TCT阳性、P16inkta阳性患者人数显著高于未复发组人群，构成的差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 CIN复发影响因素的Logistic回归分析

以CIN复发情况为因变量、CIN复发影响因素为自变量，拟合多分类Logistic回归方程，结果显示差异有统计学意义(χ2=107.57，P<0.05)。各自变量对因变量影响大小依次为术后6月HPV阳性(OR=5.419)、TCT阳性(OR=4.759)、P16inkta阳性(OR=3.975)及病理分级(OR=3.857)、CIN病变区域(OR=3.127)、绝经(OR=2.801)、年龄(OR=2.560)、吸烟史(OR=2.484)。见表4。

表2 CIN病理特征对术后患者CIN复发的影响Tab.2 Effect of pathological features on postoperative CIN recurrence in patients

表3 术后6月辅助检查结果与CIN复发Tab.3 Results of adjuvant examination and recurrence of CIN after operation

3 讨论

CIN是临床外科术后复发率相对较高的妇科疾病，因患者术后预后相对较差、复发风险较高而备受医师和患者的关注[10-11]。宫颈锥切手术虽然能快速根治CIN的原发病灶，但患者术后需要定期进行随访，降低复发的风险[12]。研究表明，由于CIN手术患者病灶清除不彻底、临床医师操作不规范等原因，有部分患者术后短期发生复发，严重降低患者治疗依从性及康复的信心[13]。

表4 CIN复发影响因素的Logistic回归分析Tab.4 Logistic regression analysis of influencing factors of CIN recurrence

CIN发展为宫颈浸润癌需要经过3个关键性的发展阶段，在患者发病早期及时采取科学的干预，可有助于从根本上改善患者临床结局。本研究发现，CIN复发组中绝经、>45岁的人数显著高于未复发组，因此，年龄因素可作为诱发宫颈上皮内瘤变患者术后复发的影响因素。具体分析年龄和绝经2个因素对CIN复发的影响，年龄偏大女性激素分泌紊乱、免疫功能存在固有性的降低，导致患者对高危型HPV清除能力的明显下降[14-15]。研究还对复发组患者的特征进行了分析，结果显示病理分级为CIN2～3级、CIN病变区域为3～4个象限的人数构成显著高于未复发组人群。CIN作为性传播为主要感染途径的传染性疾病，不同病株致病风险和致病能力是存在的本质差别，具体分析CIN病变区域对患者术后复发的影响，主要与大区域病灶影响到切缘阳性或腺体阳性有关，少量不典型增生患者由于术后对病灶恢复情况未给予足够重视，这也导致患者术后复发的概率增加[16-18]。同时，病变区域较大的患者，病情相对较重，而疾病分期较高的患者肿瘤细胞癌变程度相对较高，其诱发正常细胞再次癌变的危险也相对更高，该类患者术后复发风险也相对较大。研究还发现，孕次、产次、宫颈癌家族史、吸烟史、饮酒史、糖尿病情况对宫颈上皮内瘤患者变术后复发的影响并不显著，说明生活习惯或诸多疾病史对患者术后恢复并不具有决定性作用[17-18]，但本研究的结果与郭彦蓉等[19]、荣春红等[20]的研究结果存在一定差别，理论来说，烟草中致癌物质或酒精均会阻碍抑癌基因作用，理论上均为诱导CIN高发或促使CIN复发的危险因素，本研究数据且显示吸烟史对宫颈上皮内瘤患者变术后复发的影响并不显著，出现相反结果可能与本研究使用的抽样方法有关。本研究中纳入的女性群体相对较多，而女性群体中有吸烟或饮酒行为的人数本身相对较小，这就造成了特征分析出现一定的偏倚。后续研究需要在此基础上不断扩大研究范围，纳入更对具有代表性的病例，进行更为全面的分析。单因素研究还发现，术后6个月时进行辅助检查，其TCT阳性、HPV阳性、P16inkta阳性结果均为促使CIN复发的影响因素。TCT术后结果直接反应了切除手术的效果，这为CIN复发提供了基础条件。HR-HPV阳性指示患者经过系统治疗后仍未完全控制HPV病毒感染现状，有学者提出，HPV载荷量超过1 000的宫颈上皮内瘤变患者即便进行手术切除病灶，其术后残存病变、最终引起复发的概率会明显增大[17-19]。具体分析P16inkta对CIN复发的影响，由于P16inkta表达水平可以定量影响微管动力和纺锤体的形成过程，因此该指标亦可评估患者局部病灶的病理生理过程及生物学行为特征[20-21]。

考虑到早期预防或干预对的CIN病情控制的有效性，准确评定患者预后亦可以有效降低患者疾病带来的严重病损[22]。回归分析发现，CIN复发9项影响因素拟合的回归方程有统计学意义，说明该模型可尝试用于临床实践，根据患者基本病情及人口学信息来评估预后状况或复发风险。同时，术后6月HPV阳性、TCT阳性、P16inkta阳性为影响宫颈上皮内瘤变患者术后复发的3个主要影响因素。这将有利于临床医师及时采取干预手段，重点控制高危因素，从而有效降低CIN复发风险。但是本研究也有一定局限性，由于为单中心进行的调查研究，短时间内纳入病例数相对有限，同时患者预后影响因素的采集也相对有限，其所得结论不够客观。后续研究中，将进一步扩大研究范围及数据采集指标，进一步加以验证。

综上所述，术后6月HPV阳性、TCT阳性、P16inkta阳性及病理分级、CIN病变区域、绝经、年龄及吸烟史是CIN患者术后复发的影响因素，而术后6月HPV、TCT及P16inkta阳性情况是CIN患者术后复发的主要影响因素。