甲状腺机能减退性肌病的研究现状

吴小琴，张雅薇

（江西省萍乡市人民医院，萍乡 337000）

甲状腺功能明显或亚临床异常是一种常见的内分泌疾病，国外报道患病率为5%-10%，而甲减的患病率高于甲亢[1]。 我国2010 年普查显示临床甲减患病率为1.1%， 亚临床甲减患病率为16.7%[2]。 原发性甲减临床最常见，其中自身免疫性甲状腺炎、 甲状腺手术及甲亢同位素碘治疗是导致甲减的三大主要原因，占90%以上。 甲状腺功能的测定有助于识别甲功异常，也用于监测治疗效果。 血清肌酸激酶和其他肌酶的升高可出现在甲减人群，因此，对于不明原因、持续的肌酸激酶升高的患者，需考虑甲减。 根据美国甲状腺协会指南[3]，临床上发现血清肌酸激酶、 乳酸脱氢酶持续升高2周以上， 即可进行血清促甲状腺素检测以确定或排除甲减，尤其在肌酸激酶、乳酸脱氢酶升高的同时，伴高胆固醇血症、低钠血症及贫血。

关于甲状腺功能减退症的神经肌肉并发症的文献资料主要是基于一些回顾性分析和小案例病例报道。 甲状腺激素的缺乏可能涉及周围神经系统的一个或多个方面：神经纤维，神经-肌肉接头及肌肉纤维[4]。 除了嗜睡、怕冷、体重增加、皮肤粗糙、反应迟钝、言语迟缓外，甲减患者也常有肌肉受累的症状[5]。 这些影响病人生活质量的肌肉症状包括运动不耐受、肌痛、肌痉挛、肌肉僵硬及肌水肿[6]。 由于上述症状普遍，因此甲状腺机能减退性肌病(hypothyroid myopathy，HM)一词应适用于那些肌肉受累症状在临床表现中占主导地位的患者，在这种情况下，肌肉受累症状可能是唯一的症状，而甲状腺功能减退症的典型症状和体征则不存在或者很轻[6]。 本文回顾国内外HM 的文献，对HM的病理生理、诊断和识别等做一简要回顾，以增进内分泌学者对HM 的认识。

1 HM 的病理生理学

1.1 糖原代谢和氧化磷酸化的改变 在骨骼肌葡萄糖代谢的主要调控激素为血清T3、 胰岛素及儿茶酚胺。 在三羧酸循环中，T3 可向上调控许多基因，其中包含了编码泛醌氧化还原酶的基因及编码细胞色素c 的基因。 另外，细胞色素氧化酶和ATP合成酶的基因也受T3 调控[7]。 甲状腺功能减退会诱发一种代谢性肌病，尤其是在能量产生下降的线粒体内，这抑制了主要的氧化途径（底物结合，底物氧化），也使呼吸链功能出现障碍[8]。 能量消耗的减少一部分与肌球蛋白异构体的缺失有关，另一部分与肌膜运输的损伤有关。运动不耐受可能是由于与线粒体代谢障碍相关的代谢途径异常所致。 Na+-K+-ATP 酶数量的减少提示细胞内Na+水平异常，亦解释了神经细胞膜兴奋性的频繁紊乱。 此外，有氧能量途径的缺乏导致厌氧途径出现，糖原在肌肉细胞内分解代谢成丙酮酸，使pH 突然下降，肌肉的抽筋和肌肉的疲劳随之出现[8]。

1.2 肌动蛋白-肌球蛋白单位的改变 T3 也作用于许多涉及肌肉功能的非酶促基因的转录。其中一个基因编码MyoD， 它可调节肌肉细胞的再生和增殖。 另外，MyoD 基因可上调 α5 整合素、α 和 β-连环蛋白、锚定蛋白G、血影蛋白、与肌动蛋白相关的ARPC2 蛋白、原肌球调节蛋白、微管蛋白和桥粒蛋白的转录[9]。 甲状腺激素影响骨骼肌的代谢，有研究表明,L-T4 调控了许多参与mRNA 成熟、细胞外信号转录和细胞能量代谢的基因。 在骨骼肌中,甲状腺激素作用于基因编码蛋白，而这些蛋白参与了神经肌肉传递的突触机制和肌肉收缩的电机制[7]。

2 HM 的诊断和识别

2.1 临床表现 HM 患者的临床症状并无特异性，因不常见，此类疾病常被临床医生忽视。但其肌病，可能是此类患者就诊的首要原因。在一些HM 患者中，缺乏典型的肌病症状和渐进性近端无力，相反，患者主因劳力性疼痛、僵硬、肌痛、疲劳和肌肉痉挛而向神经科医生咨询[10]。 HM 临床表现类似多发性肌炎、肌营养不良、代谢性肌病, 需与各种原因导致的肌病进行鉴别。 甲减患者可出现一组或多组肌群的肌力下降，特别是颈屈肌、斜方肌、髂腰肌等近端肌群，尽管存在肌无力症状,但查体肌力未见明显下降,考虑可能是由于肌肉耐力下降导致的肢体无力[11]。 国内学者陈静[12]对 30 例 HM 患者的临床症状进行归纳，30 例患者均出现无力、疲乏症状，表现为双下肢行走缓慢，上下楼梯或下蹲起立困难；10 例患者出现表情呆滞、食欲下降、咀嚼无力、舌僵硬、食物咀嚼后双侧颞肌呈球形隆起；13例患者出现颜面部、 下肢水肿；8 例患者出现肌肉假性肥大症状，表现为股四头肌、舌肌、肩胛带肌肥大现象。 国外学者Alessandro S 等[13]归纳了150例来自各个国家HM 患者的病例报道，总结了HM的临床症状和体征包括：疲乏、肌痉挛、肌肉疼痛、掌腱膜挛缩、关节活动受限、腕管综合征、扳机指、行动和反射迟缓、肌水肿。

2.2 生化诊断-肌酶 57%-90%的甲状腺功能减退患者血清肌酶，尤其是肌酸激酶（creatine kinase，CK）浓度升高。 然而，血清CK 升高的特异性较低，因为它可以由任何原因造成肌肉损伤所致。在HM中， 血清CK 值的增加幅度在正常上限的10 到100 倍之间。 在甲减的多肌样表现中，血清CK 水平通常很高。 血清CK 值与血清TSH 呈正相关，与血清FT3、FT4 呈负相关， 与生化性甲减严重程度相关，但与肌病症状的临床严重程度无关[14]。此外，在没有心肌病的情况下，可发现心肌CK 同工酶值(CK- MB)亦增高。 从左旋甲状腺素钠片（L-T4）替代治疗开始几周后，血清CK 水平逐渐降至正常范围[15]。

2.3 仪器诊断-肌电图 有关肌电图的研究显示，运动单位电位的平均持续时间与原发性肌病相同，而多相电位的持续时间却增加[11]。然而，这些肌电图异常只发生在一半的HM 患者中[16]。由于特异性不高， 故肌电图不能作为具有相关鉴别价值的诊断工具。

2.4 组织病理学 甲减累及骨骼肌是由于肌纤维由快收缩型向慢收缩型转变、糖胺聚糖沉积、肌动蛋白-肌球蛋白单位收缩性差、肌球蛋白ATP 酶活性低、ATP 转化率低引起[11]。甲减骨骼肌病理中，肌纤维萎缩和中央核计数增加是临床肌病的证据，在超微结构病理学上， 糖原异常积累在肌病严重程度中比重较大，其持续消退与T4 治疗后病情改善并行[17]。 莫迪[18]报告了 15 例 HM 患者，在 73%的患者中，中央核的存在与甲减的严重程度、甲减的持续时间、肌肉肥大、肌肉搐搦有关，但与肌无力无关。 免疫荧光染色显示：甲减性肌肉的肌纤维膜、细胞质和中央核着色，其结果提示HM 中央核的存在可能是由于破坏骨骼肌结构的胚胎蛋白再次激活[20]。

3 HM 的治疗

HTM 的治疗为L-T4 的替代治疗。甲状腺激素替代治疗对HTM 患者有效, 经治疗后CK 水平会迅速下降,数周恢复正常,通常CK 早于TSH 水平恢复正常,临床症状恢复的较为缓慢,尤其是肌无力[19]。药物治疗的反应可能与肌肉损伤的严重程度相关，Torres CF 等[20]报道了一名患有严重甲状腺功能减退症的59 岁男性患者，合并严重感觉神经病、腕管综合征、轻度运动神经病和中度肌病，替代治疗使本例患者严重的神经症状消失， 但疲乏和肌肉萎缩仍然长期存在。

4 HM 的罕见形式

4.1 横纹肌溶解 横纹肌溶解是一种是指由各种原因导致横纹肌肌膜受损或损伤， 引起大量肌红蛋白、 肌酸激酶及乳酸脱氢酶等细胞内成分进入血液循环， 导致内环境紊乱及脏器功能损害的一组临床综合征。 横纹肌溶解通常表现为肌无力、肌痛和茶色尿三联征， 其严重的并发症为急性肾损伤。 甲减引起的横纹肌溶解较为罕见[21，22]，常因剧烈运动、使用调脂药物（他汀类药物）、酒精、肾衰竭等加重。 甲减患者易合并高脂血症，甲状腺激素替代治疗可使血脂水平恢复正常， 对此类患者可先不进行调脂治疗，并慎用他汀类调脂药，防止诱发和加重横纹肌溶解。 甲减引起横纹肌溶解的直接原因尚不清楚。 有研究表明可能与糖原分解缺陷、线粒体代谢障碍及线粒体酶活性低相关[23]。

4.2 急性筋膜间隔综合征 急性筋膜间隔综合征（acute compartment syndrome，ACS） 系四肢特定的筋膜腔室缩小或腔室内容物增加、压力升高，引起的肌肉与神经干发生进行性缺血坏死。 甲状腺功能减退相关的ACS 国内尚无文献报道， 国外仅见个案[24,25]。

4.3 Hoffman’s 综合征 Hoffman’s 综合征首先由Hoffman 学者在1897 提出。 多见于甲减情况长期未被纠正的男性患者， 以近端肌肉无力及肌肉假性肥大为特征，常表现为肌肉僵硬、无力、腱反射减退、伴或不伴有假性肌强直，腓肠肌最常受累[26-29]。 甲状腺激素替代一旦开始，该病的预后良好，大多数肌病症状随时间的推移而缓慢消退。

4.4 Koche-Debre-Semelaigne （KDSS） 综合征KDSS 是一种罕见的肌肉假性肥大，与长期的中到重度甲减相关，主要发生在儿童。 这种疾病在一出生就有甲减筛查的国家很少见， 但在那些没有此类常规筛查计划的国家，甲减的诊断可能会延迟，而这可能是导致该病发生率较高的原因。 儿童通常有甲减的明显症状， 其严重程度通常与肌肉假性肥大和肌肉痉挛直接相关。 假性肥大最明显的部位是躯干、四肢、手、脚、舌头和面部肌肉。 患儿肌肉假性肥大与其较小的身体比例不协调， 故其外观类似运动员或大力士[30,31]。

综上所述， 在缺乏甲状腺功能减退的一般表现或甲状腺疾病病史的情况下，HM 易漏诊或误诊，导致诊断和治疗延迟。 临床医生应了解此病的症状、体征、生化指标的改变及罕见形式等，及时给予甲状腺激素的替代治疗， 从而提高患者的生活质量。