肥胖与发生绝经后乳腺癌相关性的研究进展

程晓晗 综述；张杰 审校

（1.安徽省蚌埠医学院第二附属医院，蚌埠 233000；2.安徽省蚌埠医学院第二附属医院肿瘤外科，蚌埠 233000）

乳腺是多种内分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素及泌乳素等， 其中雌酮和雌二醇与乳腺癌的发病直接相关；而超重、肥胖、脂肪饮食可通过加强或延长雌激素对乳腺上皮细胞的刺激， 增加发病机会。 肥胖已成为困扰全球的健康问题，2011年中国成人的肥胖率为11.3%，超重合并肥胖率为42.3%，分别是 1991 年的 3.27 倍和 2.84 倍[1]。 同时， 流行病学资料显示肥胖与绝经后乳腺癌有明显的相关性。 目前肥胖如何对绝经后乳腺癌产生影响仍是研究的热点问题。

1 绝经后乳腺癌BMI 分布

国际上通用体质指数 （body mass index，BMI）来衡量肥胖程度，我国按照《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》规定：BMI= 28 为中国成人肥胖的界限；男性腰围≥85cm、女性腰围≥80cm 为腹部脂肪蓄积的界限[2]。 研究证明绝经前女性肥胖与乳腺癌呈负相关， 而绝经后肥胖与乳腺癌呈明显正相关[3]。 潘彬等[4]一项纳入15 项前瞻研究的meta 分析，包括445453 参与者，进行成年后体质量增加（adult weight gain，AWG）与绝经后乳腺癌风险相关性的分析， 最高AWG 组与对照组相比，绝经后乳腺癌风险增加（RR=1.24，95%CI：1.33-1.51，P＜0.05)，AWG 与绝经后乳腺癌的发生呈非线性关系（P＜0.05），且剂量-反应趋势图显示当AWG超过12kg 时，发生绝经后乳腺癌的风险开始升高（P＜0.05），从而得出 AWG 是发生绝经后乳腺癌的重要危险因素。

在一项针对亚洲女性肥胖与乳腺癌发病率的研究中，研究者发现，绝经后女性BMI 每增加5，患乳腺癌的概率显著增加 （HR 1.902, 95% CI：1.202-3.009）[5]。 世界癌症研究基金会近年的一项Meta 分析表明, 肥胖和诊断前体重超标与乳腺癌死亡率增加有关[6]，但专家小组认为，正常范围内的BMI 与较高的生存率之间关联的证据有限，因此需要进一步细化证明肥胖类型对于乳腺癌的影响。

2 腰围和腰臀围比与绝经后乳腺癌关系

腰围（WC）和腰臀围比（WHR）是了解腹部皮下脂肪和内脏脂肪的指标。 高BMI、较高的WC 和WHR 增加了一些恶性肿瘤、 心血管疾病的患病风险[7]。 现已公认高BMI 是绝经后乳腺癌的危险因素。 在一项纳入50884 名女性的队列研究中发现：体重、BMI、WC 和 WHR 与总体乳腺癌风险呈正相关， 且绝经后女性比绝经前女性的多变量危险比（HRS）更大，证明WC 是绝经后乳腺癌的独立风险因素[8]。 Mia M.Gaudet 等[9]发现，在不调整 BMI 的基础上，WC 每增加10 厘米，患乳腺癌的风险增加1.13 倍，Harding JL 等[10]则提出 WC 可能比 BMI 能更好预测绝经后乳腺癌的发病风险。

3 肥胖增加绝经后乳腺癌发病的机制

目前， 越来越多的证据强调乳腺癌中肥胖、胰岛素抵抗和脂肪因子三位一体的作用，特别是在绝经后女性中。 绝经后，脂肪组织成为合成雌激素的主要部位，肥胖意味着拥有更多的脂肪组织，对于雌激素敏感的乳腺组织将获得更多雌激素的刺激。而脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素等细胞脂肪因子与乳腺癌的关系已得到大部分学者的认可。与肥胖相关的激素水平异常，如胰岛素抵抗、磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)等也都与乳腺癌的发生、发展密切相关。

3.1 雌激素水平 体内高水平的雌激素是影响绝经后乳腺癌的重要因素，但高水平雌激素的致癌作用机制尚未完全清楚,目前最广泛的理论认为,雌二醇（E2）通过雌激素受体的作用，刺激细胞增殖,并引发在有丝分裂过程中发生复制错误引起突变[11]。Saha T 等[12]研究者认为在乳腺肿瘤的发展更多的是因为雌激素过多，而不是雄激素的驱动，过量的脂肪导致雄激素向雌激素转化形成体内高水平雌激素。 而脂肪过度堆积， 脂肪细胞生物学急剧变化， 肥胖女性乳房中发现的炎症因子主要是通过芳香化酶表达的变化来促进雌激素的产生， 从而促进肿瘤的形成和发展[13]。

3.2 细胞脂肪因子

3.2.1 视黄醇结合蛋白4 视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4)是一种近年发现的新型脂肪因子,其与肥胖及胰岛素抵抗密切相关[14]。 在一项病例对照研究中， 研究者收集400 名受试者采集血样， 评估RBP4 水平与乳腺癌风险之间的关系，结果表明，较高循环水平的RBP4 和乳腺癌的发展是相关的，且独立与BMI、血脂等其他潜在危险因素[15]。Liu Y 等[16]分析 RBP4 在乳腺癌患者和乳腺癌小鼠中肿瘤细胞转移的作用， 乳腺肿瘤转移的患者血浆RBP4 水平高于健康女性和非转移性肿瘤患者，证明RBP4 通过对癌细胞的直接影响以及肿瘤内皮细胞功能障碍和血管损伤的增加，增强了乳腺癌肿瘤的转移能力。 目前，血清RBP4 与乳腺癌风险关系的证据尚未得到更好的研究。

3.2.2 脂钙蛋白2 脂钙蛋白2(LCN-2)是脂钙蛋白高度异质性家族中的成员,也是天然免疫系统的组成部分,在感染的急性反应阶段以及诱导细胞凋亡中具有重要作用[17]。 目前对LCN-2 在癌症中的研究主要集中在其作为生物标记物的特征上， 高表达往往提示恶性肿瘤,在一项包含207 例乳腺癌的病例研究中发现，LCN-2 在乳腺癌肿瘤中表达增加,并且与肿瘤的分级呈正相关[18]。 Rehwald C 等[19]在研究中发现, 在肿瘤组织中LCN-2 过度表达，LCN-2 通过促进上皮向间质过渡， 促进侵袭和转移，以及铁的巩固，从而促进细胞的存活和肿瘤的发生。 Kurozumi S 等[20]分析 LCN-2 表达和亚细胞定位与临床病理因素及患者预后的关系， 发现LCN-2 表达缺失或减少与侵袭力有关。 由此看来，LCN-2 在乳腺癌的进展中起着重要的作用。

3.2.3 Apelin Apelin 是种由位于人染色体上的APLN 基因产生的多肽， 在1998 年被证实为孤儿G 蛋白偶联受体APJ 的配体， 在体内多种器官细胞上表达，通过激活ERK 和PI3K/Akt 通路发挥作用[21]。 在乳腺癌细胞中，Apelin 通过 actiTS1/2 途径诱导癌细胞产生血管[22]。在Salman 等[23]的一项病例对照研究中发现， 绝经后乳腺癌患者循环血清Apelin 水平升高， 芳香化酶抑制剂治疗后显著降低。 最近一项研究表明，Apelin 不仅在乳腺癌中高表达，而且与肿瘤的淋巴转移和TNM 分期呈正相关， 证明Apelin 可成为评估乳腺癌预后的有效指标[24]。

3.3 炎症因子 脂肪因子和炎症可能是肥胖和绝经后乳腺癌之间的联系机制,但是关于他们与乳腺癌风险的流行病学研究数据目前较少。 在一项队列病例分析中[25]，研究者取参与者血浆样本检测多种脂肪因子和炎症标记物C 反应蛋白（CRP），证明血浆CRP 水平与乳腺癌风险之间的关系取决于是否进行激素治疗（HT），在控制多个乳腺癌危险因素模型中，CRP 水平与HT 非使用者的乳腺癌风险呈正相关。 这表明在不适用HT 的女性中，较高水平的CRP 与绝经后乳腺癌的风险呈正相关， 且独立于其他肥胖相关途径，如高胰岛素血症、雌激素等影响。 Amy L.Gross 等[26]在研究炎症与乳腺癌风险中发现人可溶性肿瘤坏死因子2（sTNF-R2），这种炎性标志物水平与乳腺癌风险增加的相关性很强。 如在治疗上能有降低CRP 等炎症指标的干预措施,或许能有效降低绝经后乳腺癌的风险。

3.4 胰岛素抵抗 肥胖人群通常都伴有胰岛素抵抗， 胰岛素抵抗被认为是绝经后乳腺癌的危险因素。 Sabina Sieri 等[27]为进一步了解高血糖、胰岛素抵抗、肥胖与乳腺癌风险的关系，选取了356 名女性进行了为期13.5 年的随访。 其研究结果增加了现有的流行病学证据， 即高血糖和胰岛素抵抗增加了乳腺癌的患病风险。 若血液中存在大量胰岛素可促进胰岛素样生长因子-1( insulin-like growth factor 1，IGF-1)合成，IGF-1 具有抗凋亡的作用，可以促进肿瘤的生长，IGF-1 可刺激乳腺癌细胞MCF-7 诱导肿瘤血管内皮因子生成， 从而促进血管生成[28]。 胰岛素样生长因子-I 受体（IGF-IR）是一种酪氨酸激酶细胞的表面受体， 参与调节细胞的生长和代谢，RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 是 IGFIR 下游的主要信号通路，激活IGF-IR 信号通路可以促进乳腺癌细胞的增殖、存活和转移[29]，这些途径或许可以作为治疗癌症的靶点。

4 总结与展望

如今，肥胖人群日益增多，与肥胖相关的全身性代谢疾病及肿瘤问题逐渐受到人们的重视。 肥胖导致体内的雌激素增多是引发绝经后乳腺癌的重要因素， 利用可体现雌激素活性的生物标记物可以更好的阐述肥胖、 绝经后乳腺癌及雌激素的关系。 肥胖将产生更多的脂肪因子，在未来，利用蛋白质组学和代谢组学发现的新型脂肪因子在判断乳腺癌的预后和转归中能发挥独特的作用，且过量的脂肪可造成慢性炎症环境， 炎性指标联合脂肪因子或许也能为判断患者预后提供依据。