5-羟色胺转运体基因多态性与睡眠障碍的相关性研究进展*

杨 军 谢宇平 周丽雅 马 薇 惠培林 范 杰 陈文娟

睡眠障碍是一个严重的公共卫生问题。报道显示，我国失眠症的发生率为45.4%[1]，明显高于世界水平。研究表明,长期失眠会增加心血管疾病、脑卒中、高血压、代谢性疾病以及痴呆等的风险[2，3]，同时也会造成焦虑、抑郁、记忆力减退、免疫力低下等严重问题[4，5]。睡眠障碍的病因较为复杂，其发病机制目前尚不清楚，因而造成了临床中诊治的不确定性。随着基因检测技术的发展，大量的研究已经证实睡眠障碍的发生与遗传密切相关。因此，有众多的学者开始从基因学的角度对睡眠障碍展开研究，以便为睡眠障碍患者提供更为精准和有效的诊疗。近年来，随着人们对睡眠障碍遗传物质的不断研究，多数研究证实了5-羟色胺转运体(5-Hydroxytryptamine Transporter，5-HTT)基因多态性与睡眠障碍存在一定的相关性，并且使得该领域的研究成为睡眠医学的热点。因此，本文旨在对5-HTT基因多态性与睡眠障碍之间的关系作一综述。

1 5-羟色胺(5-HT)与5-HTT

5-HT又称血清素，是一种广泛分布于哺乳动物组织中的抑制性神经递质[6]。大脑神经元释放的5-HT是调控神经环路的重要单胺类神经递质，其主要参与情绪、睡眠、认知等神经活动的调节。在人体中，5-HT是由氨基酸、色氨酸两种化学物质合成而来，由于5-HT本身不能通过血脑屏障，因此色氨酸首先通过转运蛋白进入中枢神经系统，随后在色氨酸羟化酶和氨基酸脱羧酶的作用下转化生成5-HT[7]。在生物合成后，5-HT被包裹在轴突末端的突触前囊泡中进行储存并防止其代谢。大脑释放出的5-HT保存在突触间隙，直到重新摄取到突触前膜5-HT能神经元或者大脑5-HT被单胺氧化酶灭活才会被代谢掉[8]。

5-HTT是一种突触前神经元上的蛋白质，该蛋白质约含630个氨基酸残基，其是5-HT系统的主要推动者，并且对5-HT具有高度亲和力[9]。5-HTT的主要作用是重新摄取突触间隙中的5-HT以及终止5-HT神经递质的传递[7]。而发挥这种作用的主要机制是重新积累的5-HT被重新包裹成突触囊泡并被重复利用，所有不能被5-HTT重新摄取的5-HT都会被单胺氧化酶灭活。尽管这两个过程同时发生，但5-HTT的重新摄取才是终止突触前5-HT神经递质传递的主要原因。正是通过这种作用机制，5-HTT才可以调节突触间隙5-HT的浓度，从而调控突触后膜信号的大小以及持续的时间。

2 5-HTT的遗传结构

目前对5-HTT的基因学研究主要集中在5-HTT基因连锁多态区(5-HTTLPR)多态性上，其位于5-HTT编码序列的转录调控区，可显著影响5-HTT的转录与表达[10]。人类5-HTT编码基因也称为SLC6A4[11，12]，位于人类基因组17号染色体的17q11.1-q12区域，SLC6A4启动子区存在一个重复单元长度为20～23 bp的可变数目重复串联多态变异区域，通常称为5-HTTLPR。HTTLPR启动子44 bp插入/缺失产生了两个等位基因，分别是14个重复“短”等位基因(S)和16个重复“长”等位基因(L)[12]。由于5-HTTLPR与5-HTT之间存在着密切的关系，故5-HTTLPR基因多态性可以显著影响5-HT能神经递质的传递。

哺乳动物基因的表达通常由启动子所控制，而启动子一般位于蛋白编码区上游的一个调节区域，它可以使RNA聚合酶结合并启动转录。5-HTT基因启动子区多态性与不同程度的转录活性相关，从而导致不同程度的RNA合成和蛋白质形成。由于人类的每个染色体都是成对的，因此5-HTTLPR基因型组合可以分为S纯合(S/S)、S/L杂合或L纯合(L/L)。L等位基因纯合子(L/L)细胞所产生的5-HTT mRNA水平是携带有S等位基因细胞的1.4～1.7倍；此外，L/L变体以比S/S和S/L变体快1.9～2.2倍的速度祛除突触间隙中5-HT[13]。因此，5-HTTLPR含L纯合子变体相对于含S变体而言，5-HTT启动子转录活性增加，并且其基因个体5-HTT的表达量和功能也会增加，从而导致S型基因个体的突触间隙对5-HT重新摄取能力下降。

3 5-HTTLPR多态性与睡眠障碍的关系

5-HTTLPR与情感性精神障碍疾病的相关性研究一直是热点讨论话题。目前，大量的研究已经证实，5-HTTLPR S等位基因与情感性精神障碍存在明显的相关性[8，14～16]。睡眠障碍常常与情绪障碍互为因果或者睡眠障碍和情感性精神障碍可能有一个共同的背景(作为一系列与压力相关的精神障碍)[17]。因此，5-HTTLPR与睡眠障碍的相关性研究也开始被学者讨论。Brummet BH等[18]首次提出了5-HTTLPR与睡眠的关系，其研究结果显示，白种人群5-HTTLPR S等位基因与环境压力协同作用可导致睡眠潜伏期延长和睡眠周期紊乱；同时还发现具有纯合S/S基因型的个体在面对环境应激时其睡眠质量最差，因此推断此类人群具有失眠易感特性。2010年Deuschle M等[17]一项关于5-HTTLPR 5’调节区44 bp插入/缺失多态性与原发性失眠(PI)的研究中，选取了PI患者157例，健康对照组827名，并排除了因器质性病变、药物、精神或心理方面等因素而导致的失眠人群，其研究结果表明，5-HTTLPR的S等位基因在失眠患者中高于健康对照组(47.1%，39.9%；OR=1.34)，其作者认为5-HTTLPR S等位基因与PI相关。2011年Barclay NL等[19]研究发现，5-HTTLPR对睡眠质量有显著的主效应，具体表现在5-HTTLPR至少携带有一个“短”等位基因的受试者相比于携带“长-长”纯合子等位基因的受试者，前者可显著降低受试者的睡眠质量。2014年Hartmann JA等[20]进行了一项关于361个种族相同的成年双胞胎女性对5-HTTLPR的等位基因变异是否会调节夜间主观睡眠质量和影响第二天情绪关系的研究，结果发现，5-HTTLPR携带S等位基因受试者的睡眠质量会影响次日的积极情绪。2014年我国四川大学的一项研究显示，5-HTTLPR的S等位基因与失眠密切相关，并且还发现具有较高工作压力并携带SS基因型的人群相比于具有较低工作压力并携带SL/LL基因型的人群，有较高患睡眠障碍的风险(OR=5.16，95%CI=3.13～8.54)[21]。2019年一项关于5-HTTLPR与压力相关睡眠质量关系的综述中，报道了与5-HTTLPR L等位基因相比，S等位基因增加了压力相关睡眠质量下降的风险，并促进了睡眠不足的负面影响[22]。

虽然上述研究在研究资料与方法等方面存在着差异，但其研究结果都基本表明5-HTTLPR S等位基因可能会增加睡眠障碍的风险。这一结果与5-HTTLPR S等位基因增加情感性精神障碍的风险一致。二者之所以有着这样的共同点，主要是因为长期患睡眠障碍会导致情感性精神障碍或者长期情感性精神障碍也会引起睡眠障碍。睡眠障碍之所以引起情感性精神障碍，主要是二者可能有着共同的遗传物质基础，即二者都携带5-HTTLPR S等位基因。由于携带5-HTTLPR S等位基因的人群更容易患睡眠障碍，因而长期睡眠不足会对5-HT系统造成一定的损伤，而这种损伤可能会使那些拥有5-HTTLPR S等位基因的人群因睡眠时间不足而产生情感性精神障碍。

4 5-HTTLPR多态性引起睡眠障碍的机制

大量的研究已证实5-HT与睡眠障碍密切相关，而突触间隙5-HT浓度的减少可能是造成睡眠障碍发生的主要病理机制。研究表明，5-HT在睡眠中的主要作用是促进觉醒、抑制慢波睡眠(Slow-wave Sleep，SWS)和快眼动睡眠(Rapid Eye Movement Sleep，REMS)[23]。目前关于5-HT参与睡眠调节的研究主要集中在5-HT1A和5-HT2A这两种受体上，并且这两种受体现已广泛应用于临床治疗抑郁、失眠、焦虑等药物的研发。国外一项研究表明丁螺环酮和依他匹隆两种5-HT1A受体激动剂具有减少REMS、增加REM睡眠潜伏期的作用；同时，还可增加大脑中5-HT的含量，这可能是5-HT1A受体激动剂可以改善失眠症状的主要机制之一[24]。近年来，关于5-HT2A受体拮抗剂在睡眠障碍治疗中的作用也引起了广泛关注。起初5-HT2A受体之所以引起人们的关注，主要是因为5-HT2A受体拮抗剂利坦色林可以增加人体和动物夜间睡眠的SWS；同时，也有研究表明选择性5-HT2A受体拮抗剂具有增加SWS和非快眼动睡眠的作用，并且可减少睡眠中觉醒，同时对REMS无影响[25]。2017年我国一项关于小剂量喹硫平治疗慢性失眠的单中心随机对照研究显示，喹硫平相比于艾司唑仑对治疗慢性失眠疗效更好(P<0.05)，且安全性和有效性更高。作为5-HT2A受体拮抗剂的喹硫平在治疗慢性失眠的主要药理机制是，喹硫平可显著增加失眠患者SWS以及改善对觉醒的修复[26]。鉴于5-HT2A受体拮抗剂在临床中治疗失眠时的优异表现，其在临床中治疗睡眠障碍的作用得到了广大学者的认可。

基于以上研究结果，可以推测5-HTT与睡眠障碍密切相关的主要原因可能是5-HTTLPR S等位基因对5-HTT转录与表达具有抑制作用，而这种抑制作用可以减少5-HTT对突触间隙中5-HT的重新摄取，进而导致突触间隙中5-HT含量的减少，而这种突触间隙5-HT含量的变化正是导致易感人群罹患睡眠障碍和精神性情感障碍的主要原因。同时，有研究显示5-HTTLPR与下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamus Pitui-tary Adrenal，HPA)系统的反应性有关[27]，而HPA系统活动过度可能是引起睡眠障碍的主要机制[28]。因此，有学者认为5-HTTLPR在应激状态下能够促进机体夜间HPA系统活性的增强，这可能会极大地促进机体睡眠中觉醒，进而导致睡眠障碍的发生[29]。尽管有研究报道了5-HTTLPR与HPA系统的关系，但关于睡眠障碍的遗传物质与HPA系统之间的关系以及机制还待进一步研究。

5 小结

虽然目前有关5-HTT基因多态性与睡眠障碍的研究较多，但睡眠障碍的发病机制比较复杂，临床分型较多，目前还并未完全研究清楚。加之其缺乏特异性生物学指标，属排除性疾病，这造成了睡眠障碍诊断和治疗的不确定性。因此探索出能在早期准确预测睡眠障碍的生物学指标是睡眠医学追求的目标。近年来，科学技术的快速发展极大改善了基因检测技术水平，这将为研究睡眠障碍的遗传基础、病因和发病机制，提供更加可靠和精准的技术方法，也将有望使睡眠障碍患者的遗传物质得到更加详尽的分析，从而为睡眠障碍患者提供更为精准的诊断和有效的治疗。