事件相关电位在精神分裂症中的应用进展*

蒋 凯 王 丹 翟金国

事件相关电位(ERP)不同于常规脑电图，是通过给与大脑具有特殊心理意义的各种刺激，诱发大脑产生特殊的电位变化。脑的这些特殊的神经电生理变化是在认知过程中产生的，所以ERP也被称为认知电位，即人们对某事物进行认知时，在头颅表层记录到的脑电波。ERP可以反映大脑认知过程中的各种思维活动，被视为“窥视”人类和各种生物心理活动的窗口，在研究认知功能的相关实验中得到广泛的应用[1]。由于ERP是指给予感觉系统或脑一种特定刺激后，在给予刺激或撤消时，在脑区引起的电位变化，其本身对于精神分裂症并无直接治疗价值，其应用价值主要体现在治疗过程中的辅助应用中。现对精神分裂症研究中常见的ERP波进行综述。

1 P300

P300由Sutton S等[2]运用Oddball实验范式首次引出，在Cz和Pz位点记录到，它是晚期认知成分的第三个正波P3。因为P3是在刺激后300 ms左右出现的正波，故称为P300。P300与大脑对事物的认知活动有关，与所受刺激的物理性质无关。它与大脑的信息处理相关，具有较高的时间相关性，尤其可以反映受试者的注意维持能力。

多年来，早期的精神病检测和干预已成为令人严重关切的问题。尽管人们建立了“临床高风险”或“超高风险”标准，以确定即将发生精神障碍风险的受试者[3]，但是不转变为精神障碍的高风险受试者的比例越来越多，这引起了对该组预后的更多关注[4]。尽早发现高风险中的非转化者可能有助于减少误报带来的问题，例如应用不适当的治疗手段和受到的社会耻辱，因此一个判断高风险受试者究竟是否会转变成精神分裂症患者的指标显得尤为重要。一项为期两年的随访研究发现，最终转为精神分裂症者的高风险受试者和没有转为精神分裂症者的高风险受试者之间，P300的波幅具有差异，潜伏期同样存在显著差异，而且症状量表评分改善和P300波幅的改变具有相关性[5]。这提示P300波幅和潜伏期的变化可用于预测精神病临床高危人群的精神病转变和症状改变的预后。

更有大量的临床研究发现，与健康对照组相比，在伴有认知功能损害的患者中，P300的波幅和潜伏期发生一些具有统计学意义的改变[6]，以往人们评价认知及其智能损害程度时，主要依据为各种神经心理测试量表的结果，但是量表检测具有主观性强、费时、费力、受被试年龄和文化程度等个人因素影响大等缺点，作为大规模应用有一定程度的局限性。相比之下，ERP脑电检测具有受测试者主观性影响小、无创、患者易于接受、不受患者年龄和文化等因素影响等优点，为检测认知功能提供了较为客观、可行的电生理指标，在评价疾病认知障碍及药物治疗对认知损害方面具有重要的临床意义。

研究发现P300中P3a成分在精神分裂症和其他精神障碍患者中没有明显差别，而P3b在精神分裂症谱系障碍中减少，但在其他精神障碍中并未减少[7]。这提示P3b可能是精神分裂症患者的特异性电生理指标。目前精神障碍的诊断主要通过病史采集和精神检查，发现有关精神症状，然后进行综合分析和判断得出。这要求临床医师较高的专业水准，而且有些精神疾病有相同的临床表现，这会给诊断带来困难。而不同诊断的疾病其治疗方法、治疗周期也会不同。找到一种鉴别不同精神障碍的方法，对以后疾病的诊断和治疗的指导会有重要意义。有研究通过比较急性短暂性精神病和精神分裂症患者听觉P300发现，两组患者P300波幅和潜伏期比较差异具有统计学意义[8]。这提示P300有希望成为鉴别急性短暂性精神病和精神分裂症的一种新方法，而且P300在其他的疾病鉴别中可能也具有重要意义，当然这需要大量的，更进一步的研究来证实。

P300被认为可以用来反映大脑认知过程的功能状态，而精神分裂症患者治疗后认知功能会有所好转。能否应用P300作为判断精神分裂症病情好转的客观指标，需要足够的试验研究来证实。张广亚等[9]的研究表明，精神分裂症患者精神症状改善后，其P300波幅增高，提示P300的潜伏期缩短与波幅增高可以视为患者认知功能好转的电生理指标。有研究发现精神分裂症患者治疗后P300波幅增高，潜伏期缩短，指出P300是精神疾病的一种状态性指标[10]。综上更多的研究证据支持P300的变化和大脑认知功能改变程度是相关的，P300的潜伏期缩短与P300波幅增高提示患者认知功能有所改善。精神分裂症患者临床症状的改善需要长期的治疗，而且患者的症状变化很难作为客观的评价指标，在比较不同治疗方法对精神分裂症的治疗效果时，相比于以患者病情转归结局、神经心理测试成绩、各种评定量表为依据，以ERP变化为指标来判断患者大脑认知功能改善情况更客观，测定的结果也更准确，更不容易受其他因素的影响。ERP在以后类似的试验研究中可以作为一种新的评价性指标。

2 失匹配负波(MMN)

MMN是最早由Näätänen R[11]发现的继P300之后的另一特殊ERP。MMN是个体脑电图(EEG)中的额-时间负偏差，通常在100～200 ms之间达到峰值，是由一序列相同刺激中出现的一个不匹配(偏离)刺激而产生的，可反映患者对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程。

有报道称，到2030年精神分裂症将影响世界1%的人口，目前大多数的精神障碍都没有公认的明确病因与发病机制，也没有公认的特异性的体征和敏感的实验室异常指标[12]。如果将精神分裂症看作是人类活动后期出现的精神障碍，而且是有可能被提前干预的大脑神经发育障碍，当前这种预后不佳的治疗结局也许会有所改善。在高危人群中识别生物标志物是了解这种疾病的病理、预测精神病发病、以及在脑内发生不可逆转的病理变化之前可能设计早期干预以改变疾病进程的关键一步[13]。

有大量研究报告，不仅在精神分裂症患者中MMN振幅降低，在临床高危的精神分裂症患者中MMN振幅同样降低，MMN被认为是精神疾病的一种生物标志物[14]。

Shaikh M等[15]发现，与健康对照组相比，处于危险心理状态(ARMS)的受试者的持续MMN振幅有所减弱；此外，在随后的2年随访期内，发病受试者的这一振幅比没有患精神病的受试者要小得多，并且发病的受试者与首发精神分裂症患者波幅相同。有人得到相同的结果，在其研究中，那些在临床随访期间至少有12个月转变为精神病的患者与未转换的患者相比，MMN降低[16]。因此在高危患者人群中MMN衰减可能是判断将来发展为精神障碍的重要指标，从而帮助临床医生及时干预和治疗。

研究发现在精神分裂症患者中超过12%的人在儿童或青少年时期发病[17]。而往往在早期难以引起患者家属的重视，常把儿童的不正常表现误认为儿童性格原因。儿童或青少年时期发病即早发精神分裂症在症状和神经生物学上与成年精神分裂症(ASOS)相似，但常与更严重的病程和较差的结局有关[18]。早发精神分裂症的这些特点要求采取策略来改善青少年精神病的早期诊断和治疗。

有研究发现健康对照同其他疾病如注意缺陷多动障碍(ADHD)患者相比，MMN波幅无显著性差异。这提示MMN可以作为精神分裂症即将发病的特异性指标[19]。因此，MMN异常可以用于即将发生精神分裂症的早期干预，而及时正确的早期干预和治疗能达到更好的预后。这提示ERP在儿童精神疾病筛查与诊断中具有重大价值，可以运用到临床心理检查中。

ERP不仅可以作为观测精神分裂症发病的生物标志物，在精神分裂症的发病预测及防治中同样具有重要意义，而且在精神病病因及疾病病理生理机制研究上也具有重要意义。有人认为精神分裂症MMN减少的一个原因可能是树突棘的丢失，树突棘是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)的主要位点，导致左侧颞横回(Heschl)体积逐渐减少[20]。与此相一致的是，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种能增强NMDA受体活性的谷胱甘肽前体，能提高精神分裂症患者MMN的波幅[21]。至于其他神经递质，几项研究表明，烟碱受体激动剂能使精神分裂症患者的MMN振幅增加[22]。在精神分裂症的前驱期甚至更早，MMN的持续时间似乎减少，而MMN的频率作为贯穿疾病进程的一个指标是有用的[23，24]。与此相一致的是，随着疾病的逐渐加重，MMN波幅逐渐降低，这在很大程度上反映了灰质的丢失，不仅在颞上皮层，在整个大脑皮层的丢失更广泛[25]。综上可以大胆推测MMN振幅的逐渐下降反映了精神分裂症中NMDA受体功能失调，而且精神病治疗，包括恢复MMN的抗精神病药物，也能恢复NMDA受体功能障碍[26]。而且一些实验已经证明了此种观点。有研究表明，一些抗精神病药物改善了MMN波幅，并对患者的临床状况产生了有利影响[27]。国外有研究已经得出结论，MMN对精神分裂症患者的功能恢复效果优于神经认知和心理理论指标[28]。

因此在以后的科研工作中，MMN可以作为一种评价药物实验疗效及探索精神疾病病理生理机制的重要生物学指标。即像Butler PD等[29]和Light GA等[30]所说，似乎认知神经科学治疗研究(CNTRICS，以改善精神病患者的认知为主要任务)所强调的MMN是“一个成熟的生物标记物，可立即纳入多个地点的试验”。Belger A等[31]也认为MMN在研究精神疾病病理生理机制意义重大，是“我们一直在等待的生物标记物”。

3 关联性负变(CNV)

CNV是在1964年首次由Walter WG等[32]发现，它是指让被试者接受一个线索刺激S1，被试者接受刺激后做好准备，然后给被试者一个命令刺激S2，被试者在接受S2后按要求迅速做出规定的反应。在线索刺激后200～300 ms左右到命令刺激S2之间，在被试者前额和颅顶可以观察到一个负向偏转的脑电波，这个脑电波即为CNV波。它反映了大脑复杂心理认知过程的负向电位，与人脑对事件的注意维持能力密切相关，同时也与动作准备、期待、定向等认知功能密切相关。

由于CNV反映了人脑对事件的注意、期待等认知功能，它反映了受试者的注意维持能力，所以在许多认知功能实验中，CNV作为一种观察性指标得到了广泛应用。有研究发现，精神分裂症患者同健康受试者相比，CNV波幅降低，这提示CNV可能是精神分裂症患者特有的一种状态性指标[33]。

CNV被认为是内源性注意努力的反映，是对即将到来的势在必行刺激的期待和运动准备的反映[34]。由于其反映的是注意维持能力，从而可以推断出精神分裂症患者存在注意维持缺陷。目前已有研究发现，精神分裂症患者与健康人相比注意维持能力受损[35]。

精神分裂症被认为是一种神经退行性疾病[36]。对患者的磁共振成像(MRI)研究提供了进展性改变的证据，包括逐渐增大心室大小、逐渐缩小全脑体积及额叶、颞叶灰质[37]。Li Z等[33]的研究发现精神分裂症患者阳性和阴性综合征量表(PANSS)阴性症状得分与CNV波幅的大小呈负相关，这提示CNV波幅减弱程度反映了认知功能损害的严重程度。

有研究通过比较慢性和首发精神分裂症患者CNV分析结果表明，只有慢性精神分裂症患者的额叶CNV振幅明显下降，与前额叶皮层激活降低有关[38]。然而该试验发现，首次发作精神分裂症患者额叶激活水平与对照组比较差异没有统计学意义。

缺陷型精神分裂症是指在疾病的临床稳定阶段表现出原发性和持续性的阴性症状[39]。国外有研究发现缺陷型精神分裂症组同健康对照相比CNV波幅明显减小，反应时间明显延长。而非缺陷型精神分裂症组CNV波幅同健康对照相比差异没有统计学意义，这提示CNV可能和临床症状密切相关，脑电波幅反映了一些具体的临床症状。

4 展望

ERP在认知功能的评价中是一项较客观、特异性强、敏感性强的电生理指标。其在精神分裂症中的各种应用越来越广泛，更多的研究证明，ERP的价值不止体现在诊断上，在疾病治疗过程中(判断愈后、比较疗效、鉴别诊断)也有很大的辅助应用价值，也有研究发现在司法鉴定中ERP同样具有重要的参考价值。这说明在以后的临床研究中，ERP在精神分裂症治疗中具有重要的辅助应用价值，同时ERP的其他应用价值需要进一步的发掘。