非小细胞肺癌CT征象 肿瘤标记物与EGFR基因突变的相关性研究

阮磊 夏聪 李俊 杨建涛 江海涛 邵国良*

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%~85%，其5年生存率和总生存率均较低［1］。以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的药物治疗可明显改善NSCLC患者的生存率和临床症状。EGFR基因检测组织常通过手术或穿刺获得，由于晚期患者无法手术，且穿刺常为肿瘤局部，基因检出率常受到一定影响。另外，NSCLC患者肿瘤标记物（CEA、CYF211和CRP）常存在不同程度的升高。本文通过分析NSCLC的CT影像表现及相关肿瘤标记物浓度与EGFR基因突变的关系，探讨两者对EGFR基因突变的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2017年5月至11月浙江省肿瘤医院肺癌患者的CT资料及血清肿瘤标记物检测结果，纳入标准：（1）手术或穿刺病理确诊为NSCLC，并行EGFR基因检测；（2）手术或穿刺前患者未行相关抗肿瘤治疗，并完成CT检查及血清肿瘤标志物检测；（3）肿瘤标记物包括癌胚抗原（CEA）、非小细胞肺癌相关抗原21-1（CYF21-1）、C反应蛋白（CRP）。符合纳入标准共131例患者，男64例，女67例；年龄40~81岁，平均57岁。其中腺癌124例，鳞癌4例，神经内分泌癌3例。行CT增强检查患者共90例。

1.2 方法（1）CT检 查：采 用SiemensSensation16层、GEBrightspeed64层螺旋CT机扫描，扫描条件120kV，100~120mA，层厚5mm，间隔5mm，含磨玻璃密度结节者进行薄层重建，层厚为1.0~2.0mm。患者仰卧位，扫描范围从胸廓入口至肋膈角水平；增强扫描用高压注射器经肘静脉注入优维显80~100ml，注射速率为3.0ml/s，注射后65s行单期增强扫描。所有图像均由2名主治医师观察记录，意见不一致时请更高级医师进行分析判定，经沟通讨论后达成一致意见。记录观察病灶CT的表现包括：类型（中央型、周围型）、形状（不规则、圆形或类圆形）、边界（清楚、模糊）、最大径、磨玻璃成分（有磨玻璃、无磨玻璃）、毛刺征、分叶征、空气支气管征、空泡/空洞征、胸膜牵拉征、强化程度（强化值0~40Hu轻中度强化、强化值>40Hu为重度强化）、纵隔或肺门淋巴结转移。（2）血清肿瘤标志物测定：空腹时采取患者静脉血并及时测量血清CEA、CYF21-1和CRP浓度，标记物阳性界定值：CEA>5.0ng/ml，CYF21-1>3.3ng/ml，CRP>10mg/L。（3）基因检测：采用荧光定量PCR检测EGFR基因突变状态，将患者分为突变组和野生组。

1.3 统计学方法采用SPSS18.0统计软件。计数资料采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验，多因素分析采用Logistics回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR基因突变组和野生组性别间比较男性突变率为43.8%，女性突变率为64.2%，差异有统计学意义（P<0.05）；突变组年龄（62.5±9.1）岁，野生组年龄（61.8±9.2）岁，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 EGFR基因突变组和野生组性别、年龄和CT征象间比较

2.2 EGFR基因突变组和野生组间CT征象比较CT征象单因素分析中，毛刺征、分叶征、空泡/空洞征及胸膜凹陷征（见图1~4）与EGFR基因突变存在相关性，突变组与野生组的差异均有统计学意义（P<0.05）；分型、形状、边界、最大径、磨玻璃成分、空气支气管征、强化程度及淋巴结转移与EGFR基因突变无显著相关性，突变组与野生组的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。2.3EGFR基因突变组和野生组间肿瘤标记物浓度比较3个血清学肿瘤标记物指标中，EGFR基因突变组CRP水平与EGFR野生组差异有统计学意义（P<0.05），EGFR突变组的CEA和CYF21-1的表达水平与野生组之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

图1 右肺下叶腺癌EGFR基因突变型

图2 左肺上叶腺癌EGFR基因突变型

图3 ~4 右肺下叶腺癌EGFR基因野生型

表2 EGFR基因突变组和野生组CT征象间比较（n）

表3 EGFR基因突变组和野生组间肿瘤标记物浓度比较（n）

2.4 Logistics回归多因素分析结果显示性别、毛刺征、分叶征和空泡/空洞征与EGFR基因突变明显相关，突变组与野生组差异均有统计学意义（P<0.05），而胸膜凹陷征和CRP水平与EGFR基因突变与否无相关性，突变组与野生组的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 性别、相关CT征象和肿瘤标记物的Logistics回归分析

3 讨论

EGFR基因为非小细胞肺癌患者常见的突变类型，本研究单因素和多因素结果均显示该基因突变在女性患者中突变率更高，与多数研究结果相一致［2-4］。本资料肿瘤CT表现中，毛刺征、分叶征、空泡/空洞征及胸膜凹陷征在EGFR基因突变组发生率更高，与野生组间差异有统计学意义。多因素Logistics回归分析结果显示，女性、毛刺征、分叶征和空泡/空洞征与EGFR基因突变显著相关，表明女性患者同时出现毛刺征、分叶征和空泡/空洞征时，应高度怀疑EGFR基因发生突变，胸膜凹陷征与EGFR基因突变无显著相关性，可能是因为胸膜凹陷征对EGFR基因突变影响作用更弱。

对于肿瘤的磨玻璃密度影，SuganoM等［5］和俞哲燕等［6］报道认为磨玻璃成分与EGFR突变无显著关系，与本研究有一致性。而部分研究表明磨玻璃成分与EGFR突变有关，ZhouJW等［7］发现含磨玻璃成分者肿瘤EGFR突变率显著增高，YanoM等［8］认为磨玻璃成分≥50%且瘤径<3cm的EGFR突变率更高，娄和南等［9］国内研究也认为含磨玻璃密度影者EGFR突变率显著高于无磨玻璃影者；以上结果与本研究不符，可能是因为研究对象存在差异。本资料CT其他征象中，肿瘤分型、形状、边界、最大径、空气支气管征、强化程度及淋巴结转移与EGFR基因突变无显著相关性，与相关报道结果不一致的原因可能与肿瘤分期、研究人群及纳入标准不同等因素有关。

血清肿瘤标志物是细胞在癌变的发生发展及转移过程中所产生高于正常水平的物质，临床常用的肺癌血清标志物包括CEA、CYF21-1和CRP等。CEA为肺腺癌常用的肿瘤标记物之一，对肺腺癌的阳性率及特异性均较高［10］；CYF21-1是血清中可溶性角蛋白19的片段，在多种上皮细胞及癌上皮细胞中均可表达，对肺鳞癌诊断特异性较高［11］。CRP为肝细胞产生的一种急性时相反应蛋白，多数研究表明CRP水平的增高与肺癌发生显著相关［12-13］，本研究血清CRP水平升高更多见于EGFR野生组，差异有统计学意义，表明血清CRP水平对预测EGFR基因突变可能存在一定价值。然而与CT征象的多因素分析中，CRP与EGFR基因突变无显著相关性，表明CT征象联合CRP预测EGFR基因突变的价值有限。

本资料中，血清CEA、CYF21-1水平和EGFR基因突变无显著相关性，与王娜等［14］报道结果相符。也有部分研究与本资料不符，孙宇晶等［15］发现EGFR基因突变多见于治疗前血清CEA浓度升高肺癌患者，CYF21-1与EGFR基因突变率无显著相关性。张连民等［16］报道EGFR野生型患者的CYF21-1阳性表达更常见，EGFR基因突变患者的CEA升高更常见，差异均有统计学意义。

综上所述，女性NSCLC患者EGFR基因突变率高于男性，CT征象中，毛刺征、分叶征、空泡/空洞征及胸膜凹陷征在EGFR基因突变组发生率更高，肿瘤标记物中血清CRP浓度升高更多见于EGFR基因未发生突变者。多因素logistics回归分析显示，女性、毛刺征、分叶征和空泡/空洞征可作为NSCLC患者EGFR基因突变的预测因素。