移植受者原发性肾小球疾病复发诊治进展

伍倩倩 综述 文吉秋 审校

肾移植是终末期肾病(ESRD)最有效的肾脏替代治疗方法。但引起ESRD的各种原发性肾小球疾病均可在肾移植后复发，如IgA 肾病(lgAN)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、特发性膜性肾病(IMN)、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎、C3肾小球病等，并可能导致移植肾功能不全。不同原发性肾小球疾病肾移植后的复发风险、总体生存率等预后指标存在显著差异[1]。本文主要综述在肾移植后原发性肾小球疾病复发的危险因素、临床表现、发病机制、治疗及预后的最新进展。

lgA肾病

复发率及临床表现lgAN是最常见的原发性肾小球肾炎，肾移植术后复发率报道不一。其组织学复发时间早，且复发率高达 50%～60%，而临床复发率仅为 15%～30%，移植前伴有新月体的lgAN患者可在肾移植后短期复发[2]。移植肾IgAN复发的临床表现轻重不一，轻者无临床症状，多为持续性镜下血尿，也可出现蛋白尿甚至大量蛋白尿。绝大部分不伴有移植肾功能不全，部分患者出现肉眼血尿和急进性移植肾功能不全[3]。

复发危险因素年轻受者、自体有新月体或快速进展至ESRD、肾移植后未用激素或者早期停用激素、未使用诱导疗法、人类白细胞抗原(HLA)零错配、特定的HLA等位基因亚型[3-5]、血清IgA高、循环中半乳糖缺乏的IgA1和IgA-IgG复合物水平高、循环中IgA-CD89复合物的水平较低以及多糖特异性lgG抗体[6]，以及亲属活体供肾及IL-10的多态性[2]。

治疗及预后常规治疗包括糖皮质激素、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、大黄提取物。伴新月体的lgAN患者，需使用大剂量甲泼尼龙冲击、环磷酰胺和血浆置换治疗(表2)。有学者认为抗胸腺免疫球蛋白诱导治疗可预防lgAN的复发[7]。日本研究报道扁桃体切除术对lgAN复发患者治疗有效，小样本临床研究证实抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)在改善蛋白尿和延迟复发后移植物丢失方面有积极作用，而抑制补体活化可能对移植肾lgAN复发具有治疗作用[2]。研究表明与其他原发性肾小球病相比，lgAN肾移植后人/肾存活率最佳，但IgAN复发组与未复发相比其移植肾失功的风险显著增加[2]。最近研究发现，伴有新月体的移植肾IgAN预后较差，提示这类患者需要积极治疗后再行移植[3]。

局灶节段性肾小球硬化(FSGS)

复发率及临床表现大约30%的原发性FSGS会在肾移植后复发，成人FSGS复发平均时间为 7.5 个月，最早在肾移植术后数小时，而儿童平均复发时间为 2周[2]。临床主要表现为肾病综合征。早期复发的患者可伴有移植肾功能延迟恢复(DGF)，需要与其他原因导致的DGF相鉴别，而晚期复发症状较为隐匿[8]。

复发危险因素Alasfar等[9]建立了临床评分系统来预测FSGS复发，包括5个临床参数：白种人、发病年龄<30岁、自体肾在5年内快速进展为ESRD、白蛋白<30 g/L、因FSGS复发而导致移植肾失功。符合其中三项及以上者FSGS复发概率明显升高。除此之外，血液和尿液可溶性尿激酶纤溶酶原激活受体(suPAR)水平、抗CD-40自身抗体、抗人血管紧张素Ⅱ受体1(AT1R)抗体水平[10]也可作为移植肾FSGS复发的生物标志物(表1)。

表1 原发性肾小球肾炎肾移植后复发的生物标志物及临床意义[10]

复发机制既往认为FSGS复发是由于血液中循环因子的存在，但循环因子的成分目前仍未清楚。一项队列研究发现，与正常人相比，半数以上FSGS患者血清suPAR水平升高，且通过免疫抑制降低血清suPAR水平可增加临床缓解几率[11]。 suPAR主要参与FSGS复发的发病过程，其通过激活足细胞的β(3)整合素，导致足突消失和蛋白尿，且抗-CD40可加重suPAR介导的足细胞损伤[12]。

治疗和预后FSGS复发的常规治疗包括血浆置换、环孢素A、抗CD20单抗、ACEI/ARB和降血脂治疗。Fornoni等[13]发现利妥昔单抗可通过鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b (SMPDL-3b)蛋白维持足细胞肌动蛋白骨架，从而保护足细胞。Alasfar等[9]提出移植前预防性治疗(如血浆置换、利妥昔单抗)虽不能降低复发率，但在一定程度上能够改善预后。目前对移植前进行预防治疗的疗效仍存在争议。有报道阿巴西普(CTLD4-Ig)可通过维持B7-1(CD80)阳性患者足突细胞中 β1-整合素的活化减少蛋白尿[14]，但Delville等[15]研究指出阿巴西普并不能有效治疗移植肾FSGS。最近，有研究指出对于血浆置换和利妥昔单抗无效的FSGS复发病例，使用促肾上腺皮质激素(ACTH)可使部分患者获得缓解[16]，而奥法木单抗、抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)的治疗效果正在进一步验证。移植后FSGS复发患者发生移植肾失功的概率是未复发患者的五倍[3]。Francis等[17]发现移植后复发FSGS的患者和未复发患者五年生存率分别是52%和83%。

特发性膜性肾病(IMN)

复发率和临床表现IMN复发通常在肾移植后1年左右，有些复发患者并无临床表现，通过常规活检发现，其复发第二个高峰期是在肾移植后5年[2]。IMN的复发率为30%～50%[2,18]，澳大利亚和新西兰透析和移植登记处(ANZDATA)的数据显示IMN的10年临床复发率是16%，15年为18%[5]。临床表现为大量蛋白尿(≥3.5 g/24h)，部分患者合并血尿和血清肌酐(SCr)升高，少部分患者合并低蛋白血症和水肿[8]。

复发机制及危险因素Beck等[19]首先发现80%的IMN患者血循环中有抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体，随后发现PLA2R抗体与肾移植后膜性肾病复发相关。循环中抗PLA2R抗体与抗原结合形成原位免疫复合物，激活补体导致足细胞损伤而产生蛋白尿，且对于PLA2R阳性的膜性肾病患者发生耐药性可能与其表位扩展有关[20]。Cosio等[2]提出血中抗PLA2R抗体对移植肾膜性肾病复发具有良好的预测价值(83%)，移植前抗PLA2R抗体阳性的患者复发率高达60%～76%，而抗体阴性的患者复发率为30%。有研究表明监测抗PLA2R1 IgG4的滴度有助于预测MN的复发，且对抗PLA2R阳性患者进行强免疫抑制治疗可预防复发[21]。故循环血中抗PLA2R抗体水平可在一定程度上用于预测IMN复发几率、监测治疗效果和鉴别诊断。Sethi等[22]在PLA2R阴性的膜性肾病患者中发现神经表皮生长因子1蛋白(NELL-1)和 exostosin 1 (EXT1)和exostosin 2 (EXT2)存在。除此之外，位于足细胞表面的其他靶抗原如中性内肽酶(NEP)、1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)、醛糖还原酶(AR),超氧化物歧化酶-2 (SOD2),α烯醇酶(α-ENO)等对肾移植后IMN复发的风险评估和价值还需进一步研究(表1)。

有研究总结了IMN复发的风险评估和管理方法：在移植前出现高滴度的血清抗PLA2R抗体，自体肾快速进展的ESRD，在IMN复发前，特别是5年内出现移植物失功是IMN复发的高危因素。在移植后要密切监测血清中抗PLA2R抗体，尿蛋白水平并早期做移植肾活检[10]，以尽早发现IMN的复发。

治疗及预后常规治疗包括控制蛋白尿(ACEI、ARB)、糖皮质激素、烷化剂、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)、利妥昔单抗、雷公藤多苷片等(表2)。PLA2R抗体在IMN复发中起到关键作用，抗CD20单抗可降低PLA2R抗体，从而缓解IMN患者蛋白尿，一项研究观察使用抗CD20单抗治疗复发IMN，随访12个月有50%患者(10/20)达到完全缓解[23]。有个案报道复发的IMN使用抗CD20单抗治疗效果欠佳，后使用蛋白酶抑制剂治疗(如硼替佐米)获得缓解[24]。复发性IMN很少自发缓解，10年移植肾丢失率一般为10%，部分患者高达50%[2]。

膜增生性肾小球肾炎(MPGN)

在2011年Sethi等[25]提出MPGN新分型，即根据免疫荧光分为免疫球蛋白介导的MPGN和补体介导的MPGN。免疫复合物介导的MPGN是指肾小球有单克隆或多克隆免疫球蛋白沉积,而补体介导的MPGN是指肾小球有C3的沉积而无免疫球蛋白沉积，也称为C3肾小球病，包括C3肾小球肾炎(C3GN)和致密沉积物病(DDD)。

增生性肾小球肾炎伴单克隆lgG沉积(PGNMID)

复发率及临床表现 早期梅奥资料显示PGNMID复发率为30%～35%，复发后移植物失功率为10%；而多克隆免疫球蛋白介导的MPGN复发率为66%，复发后移植物失功率为50%[2]，近期一项回顾性研究对PGNMID肾移植术后行常规移植肾活检，发现组织学复发率高达89%[26]。PGNMID的临床表现为血尿、蛋白尿、肌酐升高，血液中仅极少数患者血液中能检出单克隆免疫球蛋白。

危险因素和发病机制 目前认为移植肾复发的机制与自体肾PGNMID发病机制是一致的，目前对移植肾PGNMID的发病机制不完全清楚。血液中检出单克隆免疫球蛋白可能是复发的高危因素[26]。

治疗和预后 有报道显示抗CD20抗体能够有效治疗PGNMID[2]。研究显示移植后1个月，接受和未接受利妥昔单抗预处理的患者移植物功能无统计学差异，但接受预处理的患者估计肾小球滤过率(eGFR)和蛋白质水平更低[27]。有学者建议对移植肾PGNMID复发的治疗首先要查明骨髓细胞克隆来源，对于B细胞来源给予抗CD20单抗或抗CD19单抗[28]。我们研究发现利妥昔单抗和硼替佐米有助于降低一部分患者的蛋白尿[29]。因PGNMID患者肾移植后早期就会复发，建议定期活检以便早期诊断。尽管PGNMID在移植肾中复发率很高，但是绝大部分进展比较缓慢，并对利妥昔单抗和硼替佐米治疗都有一定的反应，梅奥报道其移植肾中位生存期可达92月[28]。因此，PGNMID患者仍可接受肾移植。对于PGNMID来说，病程中出现大量蛋白尿、诊断到移植时间较长是移植物失功的独立预测因子。

C3肾小球病(C3GN)

复发率及临床表现 研究显示C3GN复发率为70%，复发后移植物失功率为50%，而DDD复发率高达80%～90%[2]。回顾性分析显示DDD患者(6/7)比C3GN患者更易发生移植物衰竭(3/12)[30]，且与单克隆免疫球蛋白相关的C3GN复发更早，更严重[31]。C3 肾小球病复发可表现为血尿、蛋白尿，SCr升高，部分患者伴肾功能不全,血液中补体水平持续下降(表2)[8,31]。

表2 各原发性肾小球疾病肾移植术后复发的临床特点及治疗措施

危险因素和发病机制 复发潜在的危险因素包括性别、年龄、基因表型、自身抗体和补体紊乱的状态[32]。目前未有研究明确C3肾小球肾炎复发的高危因素。其发病机制与体内存在针对补体的自身抗体、补体基因突变、补体调节因子基因突变有关[25]。

治疗及预后 Smith等[32]提出自体肾C3GN的诊断策略，即尽快评估补体水平，判断补体失调程度，根据肾活检病理表现进行疾病分期：病理表现为轻度炎症者给予ACRI/ARB、降脂等支持疗法；中度炎症者可尝试用吗替麦考酚酯(MMF)治疗；重度炎症(即明显的膜增生性病变，毛细血管内增生性病变或新月体性肾小球肾炎)给予甲泼尼龙冲击治疗，也可选择针对补体的单克隆抗体治疗。对于C3GN合并单克隆免疫球蛋白相关肾病，有研究建议进行化疗或其他免疫抑制剂以达到血液反应[33]，针对B细胞克隆的治疗可能会改善移植肾的存活率[34]。梅奥早期研究显示传统的免疫抑制剂(甲泼尼龙冲击、利妥昔单抗、环磷酰胺)对移植肾C3GN治疗欠佳[31]，而后有多例个案报道利妥昔单抗治疗无效的C3GN复发患者对依库丽单抗有部分反应[30,35]，非对照研究也显示依库丽单抗对移植肾C3GN治疗有效[2]，但随后法国和美国两项回顾性研究均表明依库丽单抗对移植肾C3肾小球病无效或疗效欠佳[30,35]，其确切疗效还需要进一步验证。除此之外，ACH-0144471、LNP023、APL2、AMY-101、OMS721、Avacopan等抗补体药物的有效性还需进一步的研究[32]。

小结:各原发肾小球疾病在肾移植后都有一定的复发率，均会影响移植肾的预后，因此在肾移植前需充分了解复发风险及对移植肾的影响，必要时采取一定的预防措施。肾小球疾病的新型分类方法，有助于探索移植肾肾小球疾病复发的机制，从而寻找有价值的预测因素，并制定个性化的治疗措施。需重视新型治疗方法在肾移植术后复发中应用，以提升治疗效果，从而获得更好的移植肾存活率。