术中甲状旁腺激素测定对继发性甲状旁腺功能亢进患者手术疗效的预测价值

徐金梅 林晶晶 陈思瑜 雷 欣 蒋 华 陈江华 张 萍

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)患者常见的严重并发症之一。SHPT是由CKD导致的以PTH持续升高和甲状旁腺增生为特点的一类疾病，常引起钙磷代谢紊乱、骨骼病变、血管及软组织钙化进行性加重，增加心血管疾病的发生及死亡率[1]。早期SHPT患者可通过饮食调整、充分透析和药物治疗维持病情，然而，在10%左右的患者中，药物治疗无效、持续的骨痛、瘙痒等症状需要手术治疗[2]。对SHPT患者来说，成功施行的甲状旁腺切除术(PTx)可以避免在肾衰竭的情况下因残留的腺体组织持续刺激导致疾病的复发，然而无论是甲状旁腺次切还是全切，术中对于腺体组织是否切除完全仍较难判断，目前多以临床经验判断手术成功与否，但复发率较高。1988年,Nussbaum等[3]首先提出在甲状腺手术中甲状旁腺素 (intraoperative parathyroidhormone,IOPTH)测定,依据术中监测PTH功能来判断甲状旁腺是否完整切除，后逐渐被应用于原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)的手术中[4]。Marzin等[4]评估了各种IOPTH监测标准的疗效，并提出Miami标准(从术中最高PTH值在10 min下降50%以上)具有最佳的敏感度、特异度和准确性。近年来国内外也有文献报道IOPTH监测对SHPT的PTx成功的评价疗效，至今仍未达成共识[5]。因此，本次研究总结行甲状腺切除手术的SHPT患者资料，分析应用 IOPTH 测定评判透析患者SHPT手术成功的价值。

对象和方法

研究对象2017年7月1日至2019年3月31日在浙江大学医学院附属第一医院行甲状旁腺切除的终末期肾病(ESRD)继发性甲旁亢患者，纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)ESRD继发性甲状旁腺功能亢进；(3)血液透析或腹膜透析；(4)PTx后20 min、30 min有PTH测定值。排除标准：CKD未透析或肾移植患者，甲状旁腺次全切除或二次手术患者，术中未测定20 min、30 min PTH值、随访期间数据缺失的临床资料不全患者。本研究经浙江大学附属第一医院伦理委员会批准(审批文号：2020IIT快审第286号)，所有患者均签署知情同意书。

资料收集基线资料包括患者年龄、性别、原发病、透析龄，实验室检查包括手术前的、术后1周、术后1月血钙(Ca)，血磷(P)，甲状旁腺激素(PTH)、 PTx后20 min iPTH(IOPTH 20 min)，30 min iPTH(IOPTH 30 min)。PTH测定采用化学发光法。

手术指征手术指征根据2009年KDIGO指南：(1)有严重的钙磷代谢紊乱，且PTH水平超过正常上限的9倍，约>800 pg/ml；(2)药物治疗无效的持续性高钙或高磷血症；(3)颈部超声检查提示至少有一枚增大的甲状旁腺，直径>1 cm且伴有丰富的血流信号；(4)既往对活性维生素D及其类似物抵抗。

手术方法术前主要运用颈部B超、ECT、CT等检查明确甲状旁腺的数量、大小、位置等，手术采用甲状旁腺全切术加前臂种植或未种植。患者均全身麻醉下行双侧颈部探查,依据先右后左,自下而上的顺序探查甲状旁腺的所在位置。

IOPTH检测方法留取术中最后一个甲状旁腺切除术后20 min 和30 min的血标本，分别测定20 min PTH值(PTH20)，30 min PTH值(PTH30)，PTH20%，PTH30%为术后20 min，30 min测定的PTH值与术前PTH的下降比值。计算公式为(1-PTH20 min或PTH30 min/术前PTH)×100%。

甲状旁腺切除手术成功判断标准参照在Seehofer[6]等设定标准，本研究设定患者术后1周甲状旁腺激素水平PTH≤100 pg/ml判断为手术成功。

术后药物治疗所有患者术后常规予以静脉补钙，并长期口服碳酸钙和骨化三醇，同时定期复查血钙血磷和PTH水平，并根据血钙、血磷及PTH变化水平调整碳酸钙和骨化三醇的剂量。

统计学处理采用《SPSS 22.0》软件包进行统计学分析。符合正态分布计量数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，偏态分布的计量资料以中位数(1/4,3/4)表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用χ2检验。 根据ROC曲线计算约登指数，最大约登指数对应坐标点即最佳截断值，约登指数=特异度+敏感度-1。以P<0.05为差异为有统计学意义。

结 果

患者基本情况根据纳入及排除标准最终纳入151例患者，其中男性 81例(53.64%)，女性 70 例(46.36%)；平均年龄 48.17±11.19岁；血液透析患者103 例(68.21%)，腹膜透析的患者有48 例(31.79%)，平均透析龄9.17±3.62年；原发疾病中慢性肾小球肾炎135 例(89.41%)，多囊性肾病6例(3.97%)，糖尿病肾病4例(2.65%)，其他6 例(3.97%)；临床症状方面，术前85例(56.29%)患者骨痛明显，22例(14.57%)患者有皮肤瘙痒，12 例(7.95%)乏力明显；出现血管、瓣膜及软组织钙化的患者63例(41.72%)(表1)。

表1 患者的基线资料(n=151)

其中128例患者术后1周PTH≤100 pg/ml，为手术成功组，占84.77%，另23例患者术后1周PTH>100 pg/ml，为手术未成功组，占15.23%。比较术前影像学中发现的甲状旁腺数量与术中切除的甲状旁腺数量发现，术前甲状旁腺影像学发现≥4枚甲状旁腺的患者占64.24%，而术中切除甲状旁腺≥4枚的患者占86.09%，切除的甲状旁腺数量显著高于术前影像学检查(P<0.05)；手术成功组切除≥4枚甲状旁腺的比例为90.63%，显著高于手术未成功组65.22%(P<0.05)；切除<4枚甲状旁腺的比例为9.37%，显著低于手术未成功组34.78%(P<0.05)(表2)。

两组患者术前、术后1周及1月的血钙、磷结果无显著差异，手术成功组术前、术后1周、术后1月的PTH值及20 min、30 min PTH值显著低于手术未成功组，而20 min、30 min PTH的下降率手术成功组亦显著高于手术未成功组(表2)。

表2 患者术前术后化验结果及切除甲状旁腺数量的比较

术中PTH测定对手术成功的预测价值分别绘制PTH20、PTH30、PTH20%、PTH30%预测手术成功的ROC曲线(图1)。根据ROC曲线发现，PTH20、PTH30、PTH20%、PTH30%均对预测手术成功有一定的价值，PTH20的曲线下面积0.862(95% 0.783～0.941，P<0.001)，PTH30的曲线下面积0.829(95% 0.740～0.918，P<0.001)，PTH20、PTH30的值越小，手术成功可能越大；PTH20%的曲线下面积0.827(95% 0.733～0.921，P<0.001)，PTH30%的曲线下面积0.779(95% 0.688～0.890，P<0.001)，PTH20%、PTH30%的值越大，手术成功可能越大(表3)。

根据ROC曲线对应坐标点的特异度及敏感度计算约登指数并得到最佳截断值发现，PTH20<207.5 pg/ml、PTH30<106.5 pg/ml、PTH20%>91.38%、PTH30%>95.78%时约登指数最大。PTH20<207.5 pg/ml时预测手术成功的敏感度为85.9%，特异度为73.9%；PTH30<106.5 pg/ml预测手术成功的敏感度为89.1%，特异度为65.2%；PTH20%>91.38%预测手术成功的敏感度为75.8%，特异度为78.3%；PTH30%>95.78%预测手术成功的敏感度为75%，特异度为69.6%(表3)。

图1 PTH20、PTH30和PTH20%、PTH30%值判断手术成功与否的ROC曲线PTH：甲状旁腺激素；PTH20：甲状旁腺切除术后测定术后20 min PTH值；PTH30：甲状旁腺术后测定术后30 min PTH值；PTH20%、PTH30%：术后20 min、30 min测定的PTH值与术前PTH的下降比值

表3 ROC曲线下面积及最佳截断值

讨 论

SHPT是ESRD尤其是透析患者常见的并发症，ESRD SHPT的发病率在24.1%～59%[7-8]，主要表现为异常升高的PTH合成和分泌，以及甲状旁腺增生[9]。对于药物治疗无效的严重的SHPT患者KDIGO指南建议行PTx[10]。PTx是治疗难治性SHPT的有效手段，在透析龄>10 年的患者中，15% 的患者需接受PTx，在透析龄>20 年的患者中，有30%的患者需接受 PTx[11]。成功的PTx能有效改善SHPT患者的临床症状，降低全因死亡率及心血管疾病死亡率[12]，可使透析患者的存活率提高15%～57%[13-14]。SHPT手术成功关键在于有效切除所有的甲状旁腺腺体，本研究手术成功率为84.77%，手术成功率略低可能与术前影像学对甲状旁腺数量探测的精准度不足相关。对比术前影像学中发现的甲状旁腺数量与术中切除的甲状旁腺数量发现，术中切除甲状旁腺≥4枚的患者比例显著高于术前影像学发现甲状旁腺≥4枚的患者(P<0.05)，说明术前影像学对甲状旁腺的数量定位往往少于术中实际探查的甲状旁腺数量。由于现实情况下甲状旁腺存在着多生和异位的可能，术前影像学对甲状旁腺的定位可能存在一定的遗漏，Vulpio等[15]在一项关于术前应用超声和ECT的价值的研究中发现，异位甲状旁腺的发生率有29%，而多生(>4枚)甲状旁腺的发生率有10%。因此由于存在着多生或异位的甲状旁腺腺体，PTx后仍存在0.4%～25% 持续性甲旁亢[16]，故而如何在术中正确判断手术的成功至关重要。

PTH主要在肝脏以及肾脏中被裂解，其半衰期往往只有数分钟，在肾功能正常的人群中PTH半衰期为2 min，而在肾功能受损的人群中PTH半衰期为5 min，因此术中PTH的监测往往可以提示是否成功切除甲状旁腺[16]。手术中测定甲状旁腺激素已广泛应用于原发性甲旁亢手术，并且已经建立若干标准。有研究发现对于SHPT患者进行术中PTH的测定也可能有助于判断甲状旁腺组织是否切除干净，从而提高手术成功率，同时也对降低术后复发有帮助[3,17]。本研究也发现术中PTH(PTH20、PTH30、PTH20%、PTH30%)对预测手术成功有一定的价值。

本研究发现PTH20<207.5 pg/ml、PTH30<106.5 pg/ml、PTH20%>91.38%、PTH30%>95.78%可作为术中判断手术成功的最优标准。意味着符合以上标准的患者甲状旁腺切除比较成功，而不符合上述标准的患者则需在术中扩大探查范围，明确是否存在残余或异位甲状旁腺，进一步切除甲状旁腺，增加手术成功率。Zhang等[16]的一项纳入了501例患者的研究表明，术中10分钟PTH下降率>82.9%(敏感度85.5%，特异度73.1%)、术中20 min PTH下降率>88.9%(敏感度78.6%，特异度88.5%)可以预测手术成功。本研究术中PTH预测手术成功的敏感度及特异度稍低于Zhang等[16]研究，可能与本研究纳入的样本量稍低有关。另外，2010年发表的一项研究表明iPTH 15 min值,iPTH%下降率的均值分别为145.9 pg/ml、91.6 %可以预测手术成功[18]。而另一篇发表在2015年的文献则表明将术后第1天PTH<60 pg/ml作为手术成功的标准后，发现IOPTH 10%超过70%可以作为手术成功的预测指标[5]。整体来看，在术中PTH下降率方面，与国外研究相比本研究术中PTH预测手术成功的PTH下降率更高，可能与本研究中患者的术前PTH水平基础值更高有关。

在本研究中，我们将术后一周PTH值≤100 pg/ml作为判断手术成功的标准，发现手术成功组与未成功组之间无论是PTH20、PTH30还是PTH20%、PTH30%都存在显著差异。我们进一步分析ROC曲线的主要目的是为了保持较高的敏感度，以防止进一步不必要的手术探查，而在理想情况下，特异度也应尽可能高，这样可以减少二次手术以及避免其带来的风险。因此，我们将约登指数最大时对应的PTH标准作为最优标准，此时灵敏度、阳性预测值和准确度都较好，意味着即便在手术中发现的甲状旁腺<4个，通过运用此项标准，仍能较好的判断甲状旁腺是否切除完全；另一方面，特异度和阴性预测值相对可靠性较小，不排除假阳性和假阴性例数较少的缘故。

综上所述，IOPTH是预测甲状旁腺手术切除完全的一个有用的方法，术中甲状旁腺激素测定PTH20<207.5 pg/ml、PTH30<106.5 pg/ml、PTH20%>91.38%、PTH30%>95.78%可基本预测PTx成功，应用该些预测指标可减少更大范围的手术探查，减少相应的并发症。