盐酸纳美芬联合鼠神经生长因子对新生儿缺血缺氧性脑病的效果及对其脑电图背景活动和预后的影响

丁丽丽， 王 军

(江苏省徐州市儿童医院神经科， 江苏 徐州 221000)

新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)是围产期常见的一种脑损害，主要由于围分娩期多种原因导致的脑组织缺血缺氧所致。据统计，新生儿死亡占5岁以下儿童和新生儿死亡者的41%，其中死于窒息与产伤者占比约23%，且产伤可导致新生儿残疾甚至终生不愈。而HIE是新生儿其后伤残的主要病因，对家庭和个人的发展均可产生严重的不良影响。新生儿HIE若得不到及时有效的治疗，不仅可发展为癫痫，甚至可能会出现智力障碍、中枢性视听障碍等严重不良预后，且存在高死亡风险，需引起高度重视[1,2]。鼠神经生长因子(mNGF)是目前临床上常用的一种新生儿HIE治疗药物，可保护脑组织；盐酸纳美芬是一种高选择性和特异性阿片受体拮抗剂，已被证实有脑保护作用[3]。新生儿HIE存在不同程度的脑电活动异常，但关于2种药物联用对新生儿HIE脑电活动及预后的影响尚鲜有报道。鉴于此，本研究特尝试在支持治疗的基础上将盐酸纳美芬与mNGF联合应用，并进行对照试验探讨该方案对新生儿HIE脑电活动、预后的影响，观察其有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料：选取医院2016年7月至2018年7月收治的104例新生儿HIE展开临床研究，按照简单、随机化方法分为常规组与联合组。纳入标准：①均符合新生儿HIE诊断标准，即有明确的导致胎儿宫内窘迫的产科病史和胎儿宫内窘迫表现(胎心率持续至少5min<1000次/min，羊水3度污染)或分娩期间有明显窒息病史，出生时重度窒息(出生1min Apgar评分≤3分，出生5min Apgar评分≤分，出生即刻脐动脉pH值≤7)，出生后不久即出现意识改变、肌张力改变、原始反射异常等神经系统症状，持续时间≥24h，部分严重者可伴有惊厥、瞳孔改变等症状，前囟张力增高；②家属均对本研究知情同意。排除标准：①合并宫内感染、先天性发育畸形、遗传代谢性疾病等；②存在外伤所致的脑损伤；③伴有呼吸系统、消化系统等疾病；④伴有颅内出血者。剔除标准：①研究期间主动放弃治疗者；②中转至上级医院接受治疗者。本次研究经医院伦理委员会审批。本组104例受试者中共有男53例、女51例，分娩孕周37～42周，平均(40.10±1.71)周，出生日龄2h～6h，平均(3.09±0.45)h，出生体质量1870～4220g，平均(2435.83±113.85)g，严重程度：轻度：34例、中度42例、重度28例，病因：宫内呼吸窘迫60例、娩出时严重窒息40例。两组基线资料对比均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 基线资料对比

1.2方法:常规组均给予基础支持+mNGF，①基础支持治疗：包括吸氧、控制颅内压、改善呼吸循环、止惊、稳定内环境、应用脑细胞活化剂、亚低温疗法等；②mNGF：mNGF(未名生物医药有限公司，国药准字S20060052，30μg/瓶)30μg肌肉注射，每天1次，持续1周。联合组均给予基础支持+mNGF+盐酸纳美芬：①基础支持与mNGF的治疗方法与常规组均完全相同；②盐酸纳美芬：盐酸纳美芬(灵宝市豫西药业有限责任公司，国药准字H20080816，1mL:0.1mg纳美芬)静脉推注，剂量为0.1mg/次，每天1次，连用1周。

1.3观察指标:①对比两组治疗前后脑电活动，所有患儿均于治疗前后采用日本光电4418型脑电图机进行脑电图检查，以观察脑电活动变化，首先按照国际电极安装法[4]进行单双极导联连接，记录觉醒-动态睡眠-静态睡眠周期的全过程，首次描记在入院后立即进行，末次描记在治疗后进行，每次描记时间为30～45min，脑电活动异常状态包括电静息、爆发-抑制、低电压、弥漫性波、单一节律放电等；②对比临床疗效，将治疗后意识清醒、惊厥症状基本消失、肌张力原始反射显著恢复、呼吸平稳、前囟张力基本恢复正常、瞳孔光反应灵敏、脑电活动基本完全恢复正常、临床症状显著减轻者记为显效；将治疗后意识状态好转、惊厥症状有所减轻、肌张力原始反射有所恢复、呼吸状态改善、前囟张力有所恢复、瞳孔光反应好转、脑电活动好转、临床症状减轻者记为有效；将治疗后未达到上述有效标准甚至病情恶化者记为无效；总有效率=(显效+有效)/本组总例数×100.00%；③对比药物不良反应，基础支持+mNGF常见药物不良反应有循环障碍、血小板减少、低氧血症等；盐酸纳美芬常见药物不良反应有心动过缓、震颤等；④后遗症预后：均随访6个月，统计癫痫、运动障碍、智力障碍、中枢性视听障碍、多动症的发生率。

2 结 果

2.1两组治疗前后脑电活动对比:联合组和常规组治疗期间各有2例出现危象，中转至上级医院治疗，剔除本研究。治疗后两组电静息、爆发-抑制、低电压、弥漫性波、单一节律放电发生率均显著降低(P<0.05)，且治疗后联合组上述脑电异常活动发生率均明显低于常规组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后脑电活动对比n(%)

2.2临床疗效对比:与常规组比较，联合租总有效率显著提高，有统计学差异(P<0.05),见表3。

表3 临床疗效对比n(%)

2.3药物不良反应对比:两组各项药物不良反应发生率对比均未见统计学差异(P>0.05)，且联合组总药物不良反应发生率为14.00%，与常规组的8.00%对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 药物不良反应对比n(%)

2.4后遗症对比:联合组有1例癫痫合并运动障碍、1例癫痫合并智力障碍；对照组有4例癫痫、1例癫痫合并运动障碍、1例癫痫合并运动障碍合并智力障碍、1例癫痫合并中枢性视听障碍、1例多动症。两组均无死亡。联合组癫痫、运动障碍、总预后不良发生率均低于常规组(P<0.05)，见表5。

表5 后遗症对比n(%)

3 讨 论

新生儿HIE可伴有不同程度的脑电活动异常[5]。有研究发现[6]，部分病情严重的新生儿HIE癫痫、多动症、运动障碍、智力障碍等预后不良的发生风险高。因此临床上针对新生儿HIE治疗期间应注重改善其脑电活动，改善预后。

本次研究显示，联合组治疗后异常脑电活动发生率均明显下降，且均明显低于常规组，可知对新生儿HIE在基础治疗、mNGF的基础上联合盐酸纳美芬治疗可显著改善脑电活动；联合组总有效率高于常规组，可知盐酸纳美芬治疗新生儿HIE可增强效果。新生儿HIE的基础治疗可控制临床症状，稳定生命体征。mNGF属于神经保护剂和营养剂，可促进神经细胞生长，对神经再生和神经元功能的恢复也有积极的促进作用。国内外研究学者均主张在神经营养的基础上联合其它新型药物治疗[7,8]，以获得理想的成效。盐酸纳美芬属于新型内源性吗啡受体拮抗剂，能与μ、κ、等多种类型阿片受体相结合，阻断内源性阿片肽与外周及中枢神经的阿片受体相结合，减轻甚至解除内源性阿片肽对脑血管的抑制作用，控制氧自由基、一氧化氮和炎性介质的产生，改善局部微循环。盐酸纳美芬在新生儿HIE中应用也有助于改善细胞能量代谢状态，纠正细胞内离子紊乱，减轻脑损伤，并且还可减少缺血缺氧诱导的毒素释放量，促进神经功能恢复。乔健等人报道显示[9]，在新生儿HIE治疗中应用盐酸纳美芬，可显著改善脑损伤相关因子水平。另外，盐酸纳美芬在新生儿HIE治疗中应用还可阻断应激反应，解除心血管系统被抑制的状态，增强心肌收缩力，提高心输出量，从而有利于增加脑血流灌注，并且对损伤的神经组织再生也有积极的促进作用，因而可发挥理想的疗效。本研究将盐酸纳美芬与mNGF联合应用于新生儿HIE治疗中发现脑电活动状态显著改善，提示该方案可有效改善脑电生理活动，且疗效理想。此外，本研究还显示，联合组总药物不良反应发生率与常规组相近，可知该方案具有安全性和可靠性。在本研究关于两组预后的对比结果中显示，联合组癫痫及总预后不良发生率显著低于常规组，可知盐酸纳美芬联合mNGF、基础支持治疗可显著改善新生儿HIE的预后，尤其是对癫痫的发生风险有良好的控制作用。

综上所述，在新生儿HIE实施基础支持治疗的同时联合应用盐酸纳美芬与mNGF可显著改善脑电活动，疗效理想且具有安全性，癫痫及总预后不良的发生风险也可得到显著控制。