多发性骨髓瘤治疗后继发骨髓增生异常综合征一例

郭淑萍 金鑫 陈志炉 蒋慧芳

作者单位：310012 浙江省立同德医院

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞的恶性增殖性疾病，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），并导致相关器官或组织损伤。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组获得性造血水平的克隆性疾病，临床表现异质性，以难治性贫血伴白细胞减少和（或）血小板减少，骨髓增生正常或亢进伴病态造血，在疾病进展过程中易发生急性白血病转变。临床研究显示，MM 患者髓系肿瘤概率明显高于普通人群，并与MM 治疗相关。作者收治1 例MM 治疗后继发MDS，MDS 后又转化为急性白血病的患者，并复习相关文献，现报道如下。

1 临床资料

患者，男性，59 岁，于2011 年7 月初因骑车颠簸后出现腰背疼痛，未予重视及治疗，其后在行走过程中突感腰背部剧烈疼痛，活动受限，经腰椎X 线检查示L1、L2 椎体骨折，为进一步治疗，来本院入住骨科，查血常规：白细胞计数5.0×109/L，血红蛋白112g/L，血小板计数205×109/L。免疫球蛋白+补体：轻连Kappa 0.63g/L，轻连Lamda 59.50g/L，免疫球蛋白G 39.4g/L，免疫球蛋白A 0.36g/L，免疫球蛋白M 0.20g/L。为进一步诊治，请血液科会诊，考虑血液系统疾病，转入本科，行骨髓穿刺术，骨髓涂片示浆细胞系统增生极度活跃，占64%，并可见形态异常的幼稚浆细胞；诊断为多发性骨髓瘤（IgG-Lamda 型，DS 分期II 期，A 型）于2011-7-12 开始行CAD 方案（环磷酰胺+阿霉素+地塞米松）化疗2 个疗程。

患者2011-9-13 复查骨髓提示：浆细胞样瘤细胞23%，于2011-09-17 开始硼替佐米+CMD（环磷酰胺+米托蒽醌+地塞米松）方案化疗。患者因无法耐受硼替佐米副作用，后 分 别 于2011-10-18、2011-11-25、2011-12-27、2012-02-02、2012-03-16、2012-05-18 行DTPACE（吡柔比星+顺铂+环磷酰胺+地塞米松+依托泊苷）+沙利度胺方案化疗6 个疗程。期间患者2012 年2 月化疗前复查骨髓浆细胞＜5%。治疗后患者骨折好转，可正常行走活动及从事适当体力活动。患者于2012-7-20、2012-10-18、2013-01-05、2013-04-10、2013-7-17、2013-10-16 行 VCMD（长春地辛+环磷酰胺+米托蒽醌+地塞米松）方案化疗5 个疗程。治疗后患者病情好转，故延缓至3 月化疗1 次巩固。患者于2014-01-09、2014-04-14 行CVAD 方案（环磷酰胺+长春地辛+吡柔比星+地塞米松）化疗，复查骨髓缓解。之后患者分别于2014-07-16、2014-10-17、2015-01-21、2015-04-15、2015-07-14、2015-10-13、2016-01-12行CVAD+CCNU（环磷酰胺+长春地辛+吡柔比星+地塞米松+司莫司汀）方案化疗6 个疗程，期间2014-10 复查骨髓：成熟浆细胞2%，每次化疗前复查免疫球蛋白正常范围。患者2016-04-20 行VMD（长春地辛+米托蒽醌+地塞米松）化疗，2016-07-19 再次行CVAD 方案化疗，并复查骨髓：涂片可见成熟浆细胞1%。2016-10-25 患者再次行 VCMD+CCNU 方案化疗，2017-02-22、2017-06-20、2017-11-08 再次行CVAD+CCNU+万珂方案化疗3 个疗程。

患者2018-01-08 因再次腰痛入院。入院查血常规：白细胞计数1.6×109/L，中性粒细胞（%）54.1%，血红蛋白 111g/L，血小板计数 193×109/L。免疫球蛋白+补体：免疫球蛋白A 0.70g/L，免疫球蛋白M 0.17g/L，轻连Kappa 5.23g/L。患者2018-01-09 行骨髓穿刺术，骨髓涂片（见图1）：（1）涂片原始细胞比例明显增高，单核细胞系统异常增生；（2）MM 复查。骨髓免疫分型：（1）髓系原始细胞比例增高，表型异常；单核细胞比例明显增高，表型成熟为主，部分偏幼稚，综合鉴别MDS/M5b；（2）检出单克隆浆细胞，占0.70%，单克隆/多克隆浆细胞=2.6。骨髓染色体：44，XY，add（13）（p11.2），-17，-21［2］/44，idem，inv（1）（p21q31）［10］/ 46，XY［7］。骨髓FISH：约56%的细胞丢失一条17 号染色体。患者更改诊断为MM（IgG-lamda 型，DS 分期II 期，A 型）治疗相关MDS-RAEB-II（IPSS 评分2.5 分，高危组），于2018-01-13 给予地西他滨33mg d1-5 化疗，过程顺利。患者2018-02-22 再次行地西他滨33mg d1-5+高三尖杉酯碱（HOM）2mg d4-8+阿糖胞苷（Ara-C）25mg q12h d4-8 方案化疗。患者2018-04-10 复查骨髓，骨髓涂片（见图2）：结论：涂片单核细胞系统异常增生，考虑治疗相关血液肿瘤；MM（复查）。骨髓免疫分型（见图3）：CD45 设门中检测出单克隆浆细胞占0.71%。检测出异常髓系原始细胞占6.95%，并出现明显单核细胞分化，检测出幼稚到成熟单核细胞占51.1%，首先考虑急性髓系白血病（AML-M5b）。患者更改诊断诊断：（1）AML-M5b（MDS 转化）；（2）MM（IgG-lamda 型，DS 分期II 期，A 型）。排除禁忌后，患者于2018-04-06 行地西他滨+IA 方案：地西他滨25mg d1-5+伊达比星5mg d4，6，8+阿糖胞苷15mg q12h d4-8 化疗，过程顺利。2018-05-15 复查骨髓常规提示（见图4）：原始幼稚单核细胞58%，成熟单核细胞18%，考虑急性髓系白血病M5b。骨髓免疫分型：CD45 设门中检出异常髓系原始细胞，占13.94%，并伴有明显单核细胞分化，检出幼稚到成熟单核细胞占54.56%，考虑AML-M5b。患者于2018-05-23 行HAA 方案：HOM 2mg d1-7+阿克拉霉素（Acla）20mg d1-5+Ara-C 75mg q12h d1-7 化疗，过程顺利。2018-5-30 患者全基因组芯片结果：有14 组染色体异常，8 处嵌合型缺失（LossMosaic（2，4，6，7，12，16，18））、4 处嵌合型扩增（GainMosaic（1q、8、9、190），1 处复杂异常（21q）。2018-6-26 地西他滨+HAA方案化疗。2018-7-21 患者行克拉曲滨10mg d1，d3+阿糖胞苷0.5g d1-5+重组人粒细胞刺激因子150μg d2-5。患者2018-8-16 复查骨髓：原始幼稚单核细胞占52%，于2018-8-21 开始地西他滨25mg 治疗，化疗当日反复高热，病情危重，暂停次日化疗。患者为MM 治疗相关的MDS 转AML，总体预后不佳，治疗效果差，于2018-8-23 自动出院，出院后当日死于家中。

图1 患者2018-01-09骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，可见部分核仁明显的原始细胞约占8%；另见部分幼稚细胞形态似该类原始细胞分化，约10%，考虑幼稚细胞不到成熟单核细胞；涂片成熟单核细胞比例增高，占25%。涂片偶见浆细胞，占1%。

图2 患者2018-04-10骨髓涂片：骨髓增生欠活跃，有核细胞量减少。可见部分核仁明显的原始细胞约占7%，胞体大染色质疏松颗粒状，胞浆丰富着色淡蓝，部分可见空泡（暂考虑单核来源）；另可见部分幼稚细胞形态似该类原始细胞分化，占11%，考虑幼稚到不成熟单核细胞；涂片成熟单核细胞比例增高，占29%。

图3 患者2018-04-10骨髓免疫分型：检测出异常髓系原始细胞占6.95%，并出现明显单核细胞分化，检测出幼稚到成熟单核细胞占51.1%。

图4 患者2018-05-15骨髓涂片：（1）骨髓增生明显活跃，有核细胞量增多。（2）粒系增生收抑。（3）红系增生欠活跃，早期幼红细胞比例增高，幼红细胞可见巨幼变，多核等病态造血现象，成红细胞大小不等。（4）成熟淋巴细胞减少。（5）涂片可见一类原始幼稚细胞，该类细胞胞体大染色质疏松粒状，胞浆丰富，着色淡蓝，部分可见空泡（暂考虑单核来源）占58%，分类中可见成熟单核细胞，占18%。（6）浆细胞偶见，约占1%。（7）环片一周见到巨核细胞9个，皆为颗粒性巨核细胞，产板功能差。结论：急性白血病，形态学似ALL-M5。

2 讨论

根据世界卫生组织（WHO）对 MM 的诊断标准，本例患者MM（IgG-lamda 型）诊断明确。2018-01-09 骨髓涂片示：骨髓增生明显活跃，可见部分核仁明显的原始细胞约占8%，单克隆浆细胞比例0.70%。按照维也纳MDS 最低诊断标准，MDS 诊断成立，分型为MDS-RAEB-II。患者多发性骨髓瘤形态学缓解，故本例患者诊断为MM 治疗后继发MDS。

MM 是一种常见的血液系统恶性肿瘤，约占全部恶性肿瘤的1%，造血系统恶性肿瘤的10%［1］。MM 是一种浆细胞恶性增殖性肿瘤，目前仍不可治愈。尽管新药的出现，如硼替佐米、卡非佐米、雷那度胺、泊马度胺、Daratumumab（DARA，CD38 单抗）等，极大改善了疗效和生存时间，但伴随长期治疗，MM 继发第二肿瘤成为新的挑战。与 MM 相关的肿瘤包括实体肿瘤及血液系统肿瘤，实体肿瘤中以皮肤、结直肠、妇科、前列腺、泌尿生殖系统肿瘤多见，极少数患者可见肺癌、甲状腺癌。血液系统肿瘤以B 细胞淋巴瘤及急性白血病或骨髓增生异常综合征（AL/MDS）较常见［2］。

本文患者初诊为多发性骨髓瘤（IgG-lamda 型，DS 分期II 期，A 型），开始每月化疗1 个疗程，2 年后改为每3 个月化疗1 个疗程，治疗共维持6 年。患者6 年6 月后复查骨髓，提示继发MDS-RAEB-II），经2 次化疗，后转为急性白血病（AML）。患者治疗效果不佳，继发MDS 后很快转化为AML-M5b。目前MM 继发MDS 尚无统一治疗方案，按照原发MDS 治疗，药物反应差，相关文献未提到是否可行异基因造血干细胞移植的方案。但鉴于该患者治疗过程中出现疾病进展，考虑化疗无效，患者自动出院，最后死亡。

随着MM 患者生存期的延长，MM 治疗后继发MDS/AL的报道可能会越来越多，探讨MM 继发第二肿瘤的机制及进一步治疗则显得更为重要。MM 继发的MDS/AL 病情进展迅速，化疗后完全缓解率低，常伴发出血及感染等不良反应，预后差，死亡率高。因此，MM 患者治疗中复查骨髓是很有必要的，定期监测血液学、遗传学与分子生物学等相关检查很重要。