变应性支气管肺曲霉病合并侵袭性肺曲霉病的风险因素分析与临床治疗效果的分析

陈相 陈丽秀

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是以气道曲霉感染导致的气道高反应性疾病，主要临床特点为支气管扩张、肺纤维化及难治性喘息［1-2］。侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌侵入机体后引起的支气管-肺真菌感染，其临床表现缺乏特异性，治疗难度较大，病死率高［3-4］。因而探寻ABPA 合并IPA 患者的危险因素并给予积极有效的治疗，是临床降低肺霉曲病感染高发病率、高病死率的关键。基于此，本资料开展对ABPA 合并IPA 患者的风险因素分析及临床治疗效果的观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年1 月至2018 年12 月在本院住院治疗的ABPA 合并IPA 患者55 例作为观察组，其中男36 例，女19 例。另外选取同期在本院诊治并有发热同时和/或伴有呼吸道症状的非ABPA 且IPA患者60 例作为对照组，其中男38 例，女22 例。纳入标准：（1）ABPA 的诊断标准《参照美国感染学会制定的曲霉病临床实用指南》2008 年版［5］：中心型支气管扩张；肺浸润影；血清总IgE 升高；血清曲霉菌变应原沉淀抗体阳性；曲霉抗原皮肤试验呈速发型阳性反应；外周血嗜酸性粒细胞增多；哮喘；（2）经医院伦理委员会审批通过；（3）年龄＞18 岁；（4）患者及家属知情并同意。排除标准：（1）恶性肿瘤患者；（2）血液疾病患者；（3）自身免疫性疾病患者，如自身免疫性溶血性贫血、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等；（4）器官移植患者；（5）肺间质纤维化患者；（6）支气管哮喘患者。

1.2 方法 ABPA 合并IPA 患者在治疗前行常规胸部CT，在补液、解痉、平喘、吸氧、营养支持及水电解质平衡的基础上给予伏立康唑分散片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，规格：200mg/片），1 粒/次，2 次/d，连续服用12 周；同时给予醋酸泼尼松片0.5 mg/（kg·d）（天津太平洋制药有限公司，规格：5mg/片），根据临床症状、IgE 的水平于6～8 周逐渐降低剂量，连续服用12 周。治疗12 周后进行临床疗效评价，临床治疗疗效的评定标准：痊愈：患者肺部阴影完全吸收，临床症状基本消失；好转：患者的肺部阴影部分吸收，临床症状明显减轻；恶化或死亡：患者的影像及临床症状出现恶化，甚至导致死亡。总有效率=（痊愈例数+好转例数）/总例数×100%。

1.3 观察指标 （1）采集ABPA 合并IPA 患者和对照组患者的一般临床数据，如性别、年龄、临床表现、住院次数、长期应用糖皮质激素、应用抗菌药物等，并采集患者的空腹静脉血液，测定C 反应蛋白（C-reactin protein，CRP）水平及中性粒细胞及淋巴细胞计数，分析两组患者临床资料的差异，做单因素分析。（2）收集两组患者的CT 诊断结果，比较两组患者的CT 表现和相应的统计学差异。（3）以是否发生ABPA合并IPA 为考察对象，在上述单因素分析的基础上进行多因素回归分析，研究导致ABPA 合并IPA 发生的风险因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以（）表示，符合正态分布且方差齐性则采用独立样本t 检验，若方差不齐，则采用校正t 检验；计数资料采用n（%）表示，组间对比并采用Fisher’s确切检验或χ2检验，并采用Logistic 多因素回归分析ABPA 合并IPA 的危险因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者CT 表现的比较 观察组患者的CT 表现结节17 例（30.91%）、实变5 例（9.09%）、斑片浸润22 例（40.00%），与对照组结节14 例（23.33%）、实变7 例（11.67%）、斑片19 例（31.67%）比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组胸腔积液26 例（47.27%）、曲霉球16 例（29.09%）及淋巴结肿大18 例（32.73%）均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者CT表现的比较［n（%）］

2.3 Logistic 多因素回归分析ABPA 合并IPA 的危险因素 多次住院、长期应用糖皮质激素及长期应用广谱抗菌药物是ABPA 合并IPA 患者的危险因素（P＜0.05，见表3）。

表3 Logistic多因素回归分析ABPA合并IPA的危险因素

2.4 泼尼松联合伏立康唑治疗ABPA 合并IPA 的临床治疗效果 经统计，泼尼松联合伏立康唑治疗ABPA合并IPA 痊愈41 例（74.55%），好转8 例（14.55%），恶化或死亡6 例（10.91%），临床治疗总有效49 例（89.10%）。

3 讨论

ABPA 为寄生于支气管内的曲霉菌导致的变应性炎症疾病，Hinson 等学者于1952 年最先命名，其是一种对气道内曲霉菌产生超敏反应导致的肺部疾病，临床症状无明显特异性，主要表现为咳血、咳痰、喘息及发热等。IPA 为一种由于曲霉丝在肺脏增殖并入侵血管导致其出血的疾病，具有诊疗难度大、病死率高等特点［6-7］。曲霉菌能否导致疾病取决于机体的免疫状态以及曲霉病的数量及毒性强度，当机体的免疫力低下或损伤时，中性粒细胞及巨噬细胞的功能缺失，导致肺部侵袭感染并伴随血液传播至其他脏器。临床上根据发病部位、宿主的免疫状态、菌落的定植或侵袭位置，分为侵袭性肺曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病、变态反应支气管肺曲霉病及曲霉球，其中最为严重、病死率最高的是侵袭性肺曲霉病。本资料结果证实，两组患者在CRP 水平、住院次数、长期应用广谱抗菌药物及长期应用糖皮质激素上，差异有统计学意义（P＜0.05）。ABPA 合并IPA 患者的影像学表现多种多样，CT 上最为常见的表现为游走型阴影、斑片影等，观察组患者的CT 表现胸腔积液、曲霉球及淋巴结肿大均显著高于对照组。ABPA 合并IPA 的临床预后较差，因而探求其危险因素至关重要。本资料多因素分析结果显示，多次住院、长期应用糖皮质激素及长期应用广谱抗菌药物是ABPA 合并IPA 患者的危险因素（P＜0.05），提示临床应密切注意。在这几个独立风险因素中，多次住院的患者常病情反复、长期反复用药治疗可能伴有相应的耐药性及免疫力低下的状态，相对于病情稳定的患者其发生ABPA 合并IPA 的风险上升明显。对于长期使用糖皮质激素的患者，糖皮质激素具有免疫抑制、增强抗生素耐药的特点，长期使用糖皮质激素诱发ABPA 合并IPA 风险上升是临床上比较常见的现象，在ABPA 合并IPA 的临床治疗过程中，定期监测患者的免疫功能、对抗生素的耐药性较为重要。

临床上ABPA 合并IPA 的临床治疗主要采用唑类抗真菌药物联合糖皮质激素，ABPA 合并IPA 患者的临床治疗主要以抑制机体对曲霉菌抗原的变态反应，保护气道及肺脏的正常生理结构及功能为目的。伏立康唑是一种三唑类抗真菌药物，抗菌谱较广，主要包括曲霉属、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、念珠菌属（涉及耐氟康唑的白念珠菌耐药株、光滑念珠菌及克柔念珠菌）等真菌，其能够通过抑制真菌细胞膜麦角甾醇通路，阻碍麦角甾醇的合成，加大真菌细胞膜的通透性，导致真菌死亡。伏立康唑口服剂型的生物利用度为96%，是目前临床上治疗曲霉菌感染的首选药物之一，本资料结果显示，泼尼松联合伏立康唑治疗ABPA 合并IPA 的临床治疗总有效率为49 例（89.10%），但仍然有6 例患者的治疗效果不理想，其原因主要与耐药、病情进展性恶化及合并症较多有关。通过回顾55 例ABPA 合并IPA 的临床治疗，个人有以下体会：（1）在对患者进行治疗前，充分明确其病原菌的分布特点、耐药情况对于精准化使用抗生素具有重要意义。在用药期间，定期对患者的耐药情况和不良反应发生情况进行监测，是确保患者用药安全、有效的重要前提。（2）由于ABPA 合并IPA 治疗过程中，糖皮质激素的作用明显，但由于该类药物的长期使用会造成免疫力下降和抗生素耐药性的增加，所以在糖皮质激素的用量和使用禁忌证方面一定要做到足够的精准。

综上所述，多次住院、长期应用糖皮质激素及长期应用广谱抗菌药物是变应性支气管肺曲霉病合并侵袭性肺曲霉病患者的风险因素，强的松联合伏立康唑治疗ABPA 合并IPA 患者的临床效果较好，安全性较高。