血管紧张素转换酶2在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）发病机制及治疗中的作用研究进展

杨 吕，何 庆

（西南交通大学医学院附属成都市第三人民医院重症医学科，四川 成都 610031）

2019年12月在我国武汉地区暴发了新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），随后该疫情的大流行引起了人们对公共卫生的担忧。国际病毒分类委员会将这种新型冠状病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-CoV-2）。该病毒的基因组数据显示，SARSCoV-2与SARS-CoV在RNA依赖性RNA聚合酶的基因系统发育不同，通过病毒基因序列比对分析发现，这是一种新的β-冠状病毒［1］。冠状病毒的得名来自暴露于病毒脂质层外面的由棘突蛋白（spike protein，S蛋白）构成的冠状突起，利用S蛋白与靶细胞表面的特异性受体结合，进入细胞内复制而引起感染。因此，S蛋白在冠状病毒侵染细胞过程中非常重要。经过结构研究［2-4］和生化实验研究［3，5-6］发现，SARS-CoV-2可与人类受体血管紧张素转换酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）结合进而侵入宿主细胞。

COVID-19的主要临床表现为呼吸系统症状，患者以发热、乏力和干咳为主要表现，另外还可能出现头痛、喉咙痛、腹痛和腹泻等非典型临床表现。重型患者多在1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症［7-8］，严重者迅速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等［8-10］。目前，该疾病引起的疫情正在全球范围内蔓延，对重型和危重型患者的有效治疗仍然是一个挑战。对SARS-CoV-2与细胞特异性靶点ACE2的研究，有利于了解SARS-CoV-2感染后引起严重急性肺病理损伤的原因和COVID-19的发病机制，为研发有效的疫苗和制定该病的治疗方案提供新的思路。

1 SARS-CoV-2通过结合ACE2感染细胞

1.1 S蛋白特异性结合ACE2

LI等［11］通过免疫共沉淀法从可被SARS-CoV感染的Vero E6细胞中分离出了一种金属肽酶ACE2，它能有效地结合SARS-CoVS蛋白的S1亚基，且可溶性ACE2片段可阻止S1结构域与Vero E6细胞结合。ACE2抗体可阻断该病毒的复制，进一步证明ACE2为SARS-CoV的功能性受体。SARS-CoV-2和SARS-CoV同属冠状病毒β属，不论是感染后症状还是病毒结构都有很多相似点。研究发现，SARS-CoV-2的基因组与SARS-CoV有80%的同源性［6］。冠状病毒的S蛋白是介导细胞表面特异性受体识别与膜融合的关键蛋白，而SARSCoV-2和SARS-CoVS蛋白之间的氨基酸序列一致性为76.47%［12］。SARS-CoV-2 S蛋白的受体结合域（receptor binding domain，RBD）序列仅比来自SARS-CoVS蛋白的RBD多1个氨基酸（Val470），具有73.8%～74.9%氨基酸同源性；另外，与其他可与唾液酸结合的人类冠状病毒（HKU1和OC43）相比，SARS-CoV-2S蛋白的N端域（N-terminal domain）与SARS-CoV的更为相似［13］。基于SARSCoV S蛋白RBD与ACE2的晶体结构，采用结构叠加和分子刚性对接的方法对SARS-CoV-2 S蛋白与人ACE2结合的三维复杂结构进行建模，发现虽然SARS-CoV-2 S蛋白RBD区域与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸残基除了Tyr491外，其余的4个都发生了变化，但变化后的RBD仍然与SARSCoV S蛋白的RBD有着几乎一致的三维结构［12］。受体结合基序是RBD羧基端的一个区域，包含所有与宿主受体接触的残基。通过使用携带SARSCoV-2 S蛋白的水疱性口炎病毒假型病毒粒子来研究SARS-CoV-2进入细胞的受体，发现针对人ACE2（human ACE2，hACE2）的抗血清阻断了SARS-CoVS蛋白和SARS-CoV-2S蛋白进入细胞［14］，SARS-CoV-2受体结合基序中的几个关键残基（尤其是Gln493）与hACE2产生了良好的相互作用，表明SARS-CoV-2具备通过与受体ACE2结合感染人细胞的能力［2］。

SARS-CoV-2利用高度糖基化的S蛋白进入宿主细胞。S蛋白是一种三聚体Ⅰ类融合蛋白，以亚稳态预融合构象存在，当S1亚基与宿主细胞受体结合时，受体结合使融合前三聚体失稳，导致S1亚基脱落，S2亚基向稳定的融合后构象过渡，进而使病毒膜与宿主细胞膜融合［15］，这一过程经历了复杂的结构重排。美国国立卫生研究院疫苗研究中心与德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学学院合作报道了首个处于预融合构象的SARS-CoV-2 S蛋白三聚体冷冻电镜结构，其分辨率为3.5Å［3］。研究结果显示，三聚体的主要状态为1个RBD为“上”（“up”）构象，另外2个RBD为“下”（“down”）构象，且证实了RDB的“上”构象是与受体结合所必须的。利用生物物理学方法发现，SARS-CoV-2 S蛋白与ACE2受体结合的亲和力是SARS-CoV S蛋白的10～20倍。ZHOU等［6］使HeLa细胞表达或不表达不同种属的ACE2，证明了SARS-CoV-2可以利用多个种属（如人、中国马蹄蝠、猪和果子狸，不包括小鼠）的ACE2作为进入细胞的受体，从而直接表明SARS-CoV-2利用ACE2作为受体进入细胞。另外，研究人员采用同样的方法发现，SARSCoV-2并不以其他冠状病毒的受体如氨肽酶N和二肽基肽酶4作为感染细胞的受体。ACE2是一种膜蛋白，正常情况下很难获得稳定的全长ACE2蛋白。通过共表达中性氨基酸转运蛋白B0AT1和ACE2蛋白，西湖大学周强团队揭示了人全长ACE2以及SARS-CoV-2RBD与ACE2-B0AT1形成的三元复合体的冷冻电镜结构［16］。ACE2侧链包括胞外肽酶结构域（peptidase domains，PD）和Collectrin样域（Collectrin-like domain，CLD），后者由小段胞外域、一条长链和单个TM螺旋组成。ACE2的同源二聚体主要通过PD和TM之间的颈部域介导，其中的PD提供了一个较小的界面，每个PD可容纳1个三聚体S蛋白的RBD。

1.2 S蛋白结合ACE2的能力

SARS-CoV-2是已知的第7种感染人类的冠状病毒。SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2可导致严重的疾病，而HKU1，NL63，OC43和229E引起的症状仅类似普通感冒［17］。对SARS的研究已经提示，病毒S蛋白和ACE2受体之间结合的亲和力是病毒复制速度和疾病严重程度的主要决定因素［18］，且SARS-CoV与蝙蝠SARS相关的冠状病毒（SARS-related coronaviruses，SARSr-CoV）的主要区别就在于S基因［19］。分析来自不同流行时期和不同宿主的SARS-CoV的基因序列后发现，病毒S蛋白的碱基序列存在一系列的变化，这些变化既提示了SARS-CoV的来源，也提示了S蛋白与病毒感染和传播能力差别的相关性［20-22］。XU 等［12］通过生物学分析发现，SARS-CoV-2和SARS-CoV之间的基因组序列多样性也主要表现在ORF1a和S蛋白基因上。S蛋白的S1亚基通过与宿主受体结合促进病毒感染，它包括2个域，即N端域和C端域（C-terminal domain），后者也称为RBD，在决定组织趋向性和宿主范围方面起着至关重要的作用［3-4］。在冠状病毒中，N端域可能在最初附着时识别特定的糖片段，并可能在S蛋白融合前到融合后的构象变化中发挥重要作用［23］。S蛋白的RBD是冠状病毒基因组中最易突变的部分［6，13］。虽然上述提到的SARS-CoV-2的RBD与SARS-CoV的RBD相似，但在它们各自与ACE2相互作用的界面上发现了大量的序列变化和构象偏差，最显著的改变是SARS-CoV-RBD中的Val404被SARS-CoV-2-RBD中的Lys417（极性氨基酸）替换，这可能会使ACE2与RBD形成更紧密的连接。另外，还包括Tyr442→Leu455，Leu443→Phe456，Phe460→Tyr473，Asn479→Gln493和Leu472 →Phe486的替换，这些氨基酸替换也可能改变SARS-CoV-2-RBD和ACE2之间相互作用的亲和力［16］。SARSCoV-2-RBD和hACE2复合物的结构信息直接显示，SARS-CoV-2-RBD与hACE2直接相互作用的区域比SARS-CoV-RBD具有更多的残基，形成了更多的原子相互作用，包括更多的范德华力接触，更多的氢键以及更大的埋入表面积，且SARSCoV-2-RBD中关键的残基取代略微加强了相互作用［24］。与 SARS-CoV-RBD 相比，SARS-CoV-2-RBD和hACE2之间的相互作用亲和力增强了4倍［24］。该文也提到SARS-CoV-2S蛋白与ACE2受体结合的亲和力是SARS-CoV S蛋白的10～20倍［3］。有学者利用ACE2亚型之间序列相似性分析了睾丸ACE2和果蝇ACE2同系物的蛋白晶体，发现ACE2的酶催化区域位于胞外蛋白顶端的深沟内，围绕着这个深沟的嵴呈负电荷，可能与S蛋白的正电荷区域有结合能力；靠近负电荷的嵴周围由疏水性残基形成的几个小片疏水区域也可能有助于与S蛋白结合［25］。所以，氨基酸的改变特别是极性氨基酸的改变会影响RBD与ACE2的结合能力。已有研究报道，从人得到的强传染性病毒株SARS-CoV的S1结构域的479残基向天冬酰胺（Asn）的改变促进了S蛋白对hACE2的适应，ACE2上由α螺旋1形成的嵴上残基（尤其重要的是嵴上31位Lys残基）与479残基发生作用可能与SARS-CoV更强的传染性有关系［18］。在SARS-CoV-2-RBD的394残基为谷氨酰胺（Gln）（对应于SARS-CoV中的479残基）［2］。这些氨基酸突变是否参与影响ACE2的结合和改变受体的趋向性还待研究。

SARS-CoV-2S蛋白与ACE2结合后，细胞蛋白酶在S1/S2和S2’位点切割S蛋白导致S蛋白被启动，使病毒和细胞膜融合。启动事件对病毒的进入至关重要，靶细胞蛋白酶激活这一步的效力和程度调节细胞的趋向性和病毒的发病机制。不同的冠状病毒中，2个亚基S1和S2交界处的S1/S2处理位点（包括位点1和位点2）表现出不同的基序。HOFFMANN等［14］研究表明，SARS-CoV-2使用SARS-CoV的受体ACE2进入细胞，但与SARSCoVS蛋白不同的是，SARS-CoV-2 S蛋白的S1/S2裂解位点存在有多个精氨酸残基（多碱基），具有高裂解性，跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease，serine 2，TMPRSS2）通过将S蛋白裂解为N端S1亚基和C端S2亚基，使S蛋白从融合前状态转变为融合后状态来启动S蛋白。ACE2的C端残基697～716在颈区形成第3和第4个螺旋，是ACE2的二聚体界面的一部分［16］，TMPRSS2等蛋白酶还裂解ACE2的C端，特别是697～716残基，也可增强S蛋白驱动的病毒感染［26］。除此之外，SARS-CoV-2 S蛋白在精氨酸裂解位点1的上游还包含12个额外的核苷酸，形成一个可预测的溶剂暴露PRRAR↓SV序列，该序列对应于一个典型的弗林蛋白酶样裂解位点（furin-like cleavage site）［27］。在SARS-CoV-2出现之前，这一重要特征在β冠状病毒b系（lineage b）中未观察到。该类似于弗林蛋白酶的裂解位点，被认为是在病毒扩散过程中被裂解的［28］，用于S蛋白的“启动”，并可能促进SARSCoV-2比其他β冠状病毒b系的病毒在人群中更有效地传播。相关MERS-CoV感染的研究曾报道，弗林蛋白酶在感染细胞的S1/S2位点的预先裂解可能促进随后依赖TMPRSS2的靶细胞侵入［29］。除此之外，在SARS-CoV-2 S蛋白PRRAR↓SV序列中，新增的脯氨酸（P）预测会导致S673，T678和S686位点添加O-连接聚糖，这些聚糖位于剪切位点的侧面，是SARS-CoV-2所特有的［30］。O-连接聚糖可以形成一个黏蛋白样结构域来屏蔽SARSCoV-2 S蛋白上的表位或关键残基。已有研究发现，一些病毒利用黏蛋白样结构域作为免疫逃避的聚糖屏障［31］，所以SARS-CoV-2碱基序列的改变可能与在COVID-19患者中观察到的免疫系统紊乱机制有关。

2 ACE2在SARS-CoV-2造成的急性肺损伤中的作用

大多数COVID-19患者表现为轻至中度症状，但约15%进展为重症肺炎，约5%最终发展为ARDS、感染性休克和（或）多器官衰竭［8，32］。据报道，呼吸道样本中SARS-CoV-2的病毒载量明显高于粪便样本［33］。SARS-CoV-2侵入宿主细胞除需要受体ACE2以外，还需要细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2，后者将通过酶切S蛋白来支持SARSCoV-2对宿主细胞的感染。因此，这2种蛋白的共表达对获得病毒感染性是必要的。基于免疫组织化学的检查结果，已经在鼻腔、支气管上皮（特别是腺上皮）和肺泡上皮Ⅱ型细胞中发现有ACE2和TMPRSS2的蛋白表达［34］，对呼吸树（respiratory tree）上皮细胞的深入分析显示，ACE2在鼻上皮细胞中的杯状细胞、分泌细胞和纤毛细胞表达最高，并与病毒进入相关蛋白酶TMPRSS2共同表达［35］。因此，该病毒可能利用鼻部杯状细胞中现有的分泌途径，在早期阶段进行低水平的持续释放，而无明显的病理变化。

ACE2既是SARS-CoV-2进入宿主的受体，也是肺损伤的保护因子［36］。ACE2属于肾素-血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAS），RAS除在调节电解质平衡和血压方面起着重要作用，还参与多种肺部疾病如炎症和纤维化的调节。ACE2可水解血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）和AngⅡ羧基端的1个氨基酸残基，分别形成Ang-（1-9）和有血管舒张作用的Ang-（1-7）。抑制上游AngⅠ/AngⅡ/血管紧张素Ⅱ1型受体通路和激活下游ACE2/Ang-（1-7）/Mas受体通路是在各种肺部疾病模型中显示出有效性的2种可行策略。Ang-（1-7）除作用于Mas受体发挥抑制炎症反应、抗增生和抗氧化应激等作用外，还可降低ACE活性，且对ACE2活性无影响；不考虑对单个酶的影响，Ang-（1-7）处理显著提高了ACE2/ACE的活性比，改善肺水肿和蛋白渗漏，减轻急性肺损伤［37］。SARS-CoV-2感染患者血浆中AngⅡ水平明显高于健康个体；此外，其水平与病毒载量和肺损伤密切相关［38］，说明SARS-CoV-2可导致患者体内RAS失衡。SARS-CoV-2与宿主细胞受体ACE2的结合，触发SARS-CoV-2-ACE2复合物内化进入靶细胞，进而导致ACE2的下调［39］。鉴于Ang-（1-7）对AngⅡ受体-1型相关的许多病理生理功能起关键的反向调节作用，SARA-CoV-2介导ACE2下调以及导致AngⅡ/Ang-（1-7）比例上升均会导致肺功能恶化和肺损伤。越来越多的证据表明，宿主免疫反应导致了严重形式的SARS-CoV-2感染［8，40-41］，这种免疫反应与COVID-19中重症监护病房的住院率和死亡率较高有关。脱精氨酸9缓激肽（des-Arg9-bradykinin，DABK）是一种已知的肺部炎症因子，在内毒素吸入导致小鼠肺损伤的模型中，肺ACE2活性的降低导致了DABK-缓激肽B1受体轴的激活，气道上皮释放促炎趋化因子，增加中性粒细胞浸润，加剧肺部炎症和组织损伤［42］。ACE2可裂解DABK的末端残基，导致DABK失活。病毒介导ACE2下调后，DABK-缓激肽B1受体轴的激活增加会引起炎症细胞因子的释放［43］。这与COVID-19患者体内发现的免疫细胞紊乱和炎症反应过度一致［44］。与大多数其他冠状病毒相比，SARS-CoV-2不仅具有致细胞病变效应和引起宿主的免疫病理反应，还阻断了肺保护通路，这也许可以解释为何“相对无害”的人类冠状病毒会导致严重致死的肺部损伤。

3 ACE2作为治疗COVID-19靶点的潜力

病毒表面蛋白和受体的结合在发病中起着关键作用，如果能阻断这一过程的发生，则可能防止SARS-CoV-2的感染。除此之外，维持RAS的平衡也可能有助于缓解肺组织损伤。

3.1 针对S蛋白的疫苗

一组抗SARS-CoV-RBD的小鼠单抗和多抗不能与SARS-CoV-2 S蛋白相互作用，表明SARSCoV和SARS-CoV-2在抗原性上有显著差异［24］。已开发的基于SARS-CoV-RBD的候选疫苗不太可能对SARS-CoV-2预防有任何临床益处。目前全球已有100多种候选疫苗处于研发过程中，包括重组蛋白疫苗、复制或不复制的腺病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗（这些疫苗大多集中在S蛋白或RBD）、减毒活疫苗和灭活病毒疫苗。基于DNA和mRNA的疫苗可以在病毒序列的基础上快速生成，这为临床问题的解决提供了快速途径。CORBETT等［45］报道了1项mRNA候选疫苗——mRNA-1273。mRNA-1273可在小鼠体内编码全长、预融合稳定的SARS-CoV-2 S蛋白三聚体，进而诱导有效的中和抗体和CD8+T细胞反应，保护小鼠上下呼吸道免受SARS-CoV-2感染。该疫苗的Ⅰ期临床试验已于2020年3月16日启动，旨在评估mRNA-1273的安全性、反应性和表达的SARSCoV-2 S蛋白免疫原性，接种后将进行为期1年的随访，相关数据尚未公布。mRNA-1273目前正在进行Ⅱ期临床试验，将进一步评估该mRNA疫苗的效果和有效剂量。我国科研人员研发的一种表达SARS-CoV-2全长S蛋白的重组腺病毒5型（adenovirus type-5，Ad5）载体COVID-19疫苗，已在人体评估其安全性、耐受性以及免疫原性［46］，临床试验数据报告显示，健康成人在接种疫苗后第28天对SARS-CoV-2的体液反应达到高峰，第14天出现快速特异的T细胞反应。在接种Ad5载体COVID-19疫苗后的28 d内无严重不良事件报告。旨在评估该疫苗诱导人体产生免疫应答的能力和该疫苗安全性的Ⅱ期临床试验也已完成，该试验纳入了超过500名志愿者。试验结果表明，以Ad5为载体的COVID-19疫苗在每剂5×1010病毒颗粒数的剂量下是安全的，单次肌内注射该疫苗后在大多数受试者中都诱导了显著的免疫应答（NCT04341389）［47］。

3.2 针对S蛋白的中和抗体

中和抗体可以成为对抗COVID-19大流行的抗病毒药物，有望用于COVID-19病毒的预防和治疗。利用能有效阻断SARS-CoV-2-RBD与hACE2受体结合的COVID-19康复患者血液样本成功克隆了所需的人单抗，其中单抗311mAb-31B5和311mAb-32D4可特异性结合SARS-CoV-2-RBD，有效阻断SARS-CoV-2-RBD与hACE2的相互作用，且在体外有效地阻断了SARS-CoV-2 S伪慢病毒颗粒进入表达hACE2的宿主细胞［48］。另外一项研究还报道了作用于RBD上不同表位的单抗，同样阻断了病毒S蛋白RBD与细胞受体ACE2的结合，这还有利于避免在未来的临床应用中出现免疫逃逸；此外，这些抗体在动物实验中可以降低小鼠受感染肺部的病毒滴度［49］。除研制靶向RBD的单抗外，我国科研团队通过分离COVID-19恢复期患者体内记忆B细胞和血浆B细胞产生的单抗，发现了可以识别SARS-CoV-2 S蛋白上的N端域脆弱表位的单抗——mAb4A8，该抗体在体外对真伪SARS-CoV-2表现出高水平的中和作用，推测mAb4A8可能通过抑制S蛋白的构象变化来中和SARS-CoV-2［50］。mAb4A8与靶向RBD的抗体联用可能避免病毒逃逸突变，产生抗病的协同作用。

3.3 TMPRSS2活性的抑制

TMPRSS2对S蛋白的启动对SARS-CoV-2病毒传播至关重要。丝氨酸蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫司他（camostat mesylate）在日本被批准用于治疗其他非病毒感染性疾病，但已被证明可阻断TMPRSS2活性，有效预防SARS-CoV的传播，并抑制其致病性［51-52］，因此可能是有效治疗COVID-19的潜在选择之一。

3.4 ACE抑制剂和Ang受体拮抗剂

既往一项基于1055例呼吸道病毒感染性肺炎患者的回顾性研究显示，住院期间持续使用ACE抑制剂和他汀类药物与较低的死亡率和插管率相关［53］。基于人群的病例对照研究，ACE抑制剂和Ang受体拮抗剂与COVID-19感染风险无相关性，也未显示会明显增加重症COVID-19患者的风险。另外，基于亚洲、欧洲和北美169家医院的数据库，未观察到ACE抑制剂和Ang受体拮抗剂的使用与COVID-19患者的在院死亡风险有关［54-56］。根据现有证据，尚无理由给COVID-19大流行期间病情稳定的患者停用肾素-血管紧张素系统阻滞剂［57］。

3.5 给予过量的可溶性ACE2

过量的ACE2可能与SARS-CoV-2竞争性结合，不仅可以中和病毒，还可以挽救细胞ACE2的活性。研究报道，临床级人源重组可溶性ACE2（human recombinant soluble ACE2，hrsACE2）显著抑制SARS-CoV-2感染，且无细胞毒性［58］；此外，研究人员从诱导的多能干细胞中构建与人类毛细血管非常相似的类人毛细血管器官，添加hrsACE2后显著减少人血管类器官的病毒感染，同样无副作用，证明了在体外hrsACE2早期能显著抑制SARS-CoV-2的感染，并将病毒载量降低1000～5000倍。在针对ARDS患者使用重组人ACE2（GSK2586881）的Ⅱ期临床试验中，其可降低AngⅡ水平，但增加了Ang-（1-7）和表面活性蛋白D的水平，同时使炎性因子白细胞介素6浓度下降［59］。hrsACE2的获得推动了一个由危重病学专家、科学家和生物技术人员组成的多国团队的成立，该团队迅速启动了hrsACE2在重症COVID-19患者中的试点试验（美国临床试验数据库#NCT04287686）。

3.6 阻止病毒与靶细胞融合

除通过与质膜直接融合进入细胞，SARS-CoV还通过受体依赖和pH敏感的内吞作用进入细胞，同时S蛋白使受体ACE2从质膜转移到细胞质［60］。已知的内吞调节因子之一是AP2相关蛋白激酶1（AP2-associated protein kinase 1，AAK1）。破坏AAK1可能中断病毒进入细胞的通道及病毒颗粒在细胞内的组装。巴雷替尼（baricitinib）是一种具有高亲和力的AAK1结合药物，同时也是JAK抑制剂，已被批准作医疗用途，可能减少病毒侵入和患者的炎症反应，进行相关的实验可确定是否可用于COVID-19的治疗［61］。

3.7 中药治疗

基于临床经验和分子对接技术的抗新型冠状病毒中医组方快速筛选模式，研究小组筛选出46个能作用于SARS-CoV-2 S蛋白与hACE2结合区域且具有较高结合能的中药活性成分，其主要归属于桑叶、苍术、浙贝母、生姜、金银花、连翘和草果7味中药，同时提示，中医组方除可能改善临床症状或证候外，还具有潜在的直接抑制病毒感染的作用［62］。黄芪甲苷可以激活 ACE2/Ang-（1-7）/Mas通路，使ACE2，Ang-（1-7）和Mas水平升高，起到保护肺功能的作用，从而有效地抑制呼吸衰竭［63］。

4 结语

SARS-CoV-2在结构和感染过程方面具有的新特征意味着COVID-19有其自身独特的病理机制和疾病转归。ACE2是目前已知的3种冠状病毒侵入人体非常重要的受体，且病毒进入靶细胞后引起ACE2表达下降进一步造成靶器官受损。通过ACE2与病毒S蛋白结合的结构发现药物靶点，设计防治药物已成目前研究热点并已取得初步成效。深入了解SARS-CoV-2与ACE2相互作用及病毒侵入人体后引起的一系列病理变化机制，有助于解释临床现象和发现针对性的防治手段和治疗药物。