尿酸与慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常的研究进展

朱晓宇，姜丽丽，魏玉丹，张洋洋，黄秀，杜玉君

慢性肾脏病（CKD）已经成为全球性的公共卫生问题，最新流行病学调查显示，CKD 在世界各地的患病率为4.7%～33.0%［1-3］，且有明显的上升趋势，因此CKD 被描述为是一种全球常见病、多发病［4］；在我国成年人群中CKD 的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年CKD 患者约1.2 亿［1］。因此，如何延缓或逆转CKD 的发生、发展，一直是临床及科研的重点研究方向，目前尚无有效的药物逆转CKD 的发展，但尽早干预CKD 进展的相关危险因素可能有效降低终末期肾脏病（ESRD）发生率，延长进入透析的时间，改善CKD 预后。心血管疾病（CVD）是CKD 患者的主要死亡原因，其致死风险远高于最终需要透析的风险，研究表明CVD 占透析患者全因死亡率的44.2%～51.0%［5］。血管钙化被认为是CVD 发病率和死亡率强有力的预测因素。血管钙化的机制十分复杂，受多种因素的影响，矿物质和骨代谢紊乱（MBD）是CKD 常见并发症，且是CKD 患者动脉粥样硬化和血管钙化发生、发展的主要贡献者，干预CKD-MBD 发生、发展的危险因素可能成为减少CKD患者CVD 发生的关键点。

尿酸是嘌呤代谢的终产物，研究证实尿酸与血管钙化的发生具有相关性，其不仅是痛风的主要病因，而且是CKD进展和CVD患者死亡的独立危险因素［6］。随着生活水平及生活方式的改变，高尿酸血症的患病率呈逐年增加且年轻化趋势，尿酸已成为临床及科研工作者关注的热点。近年有研究发现尿酸与CKDMBD 之间可能密切相关［7-12］，但其相关性目前仍存在争议，基于此本文综述尿酸及其与CKD-MBD 的关系和相互作用，为以后进一步研究奠定基础，为改善患者预后，提高患者生存率及生存质量提供理论依据。

1 尿酸

1.1 尿酸的来源及代谢 尿酸是嘌呤代谢的终产物，人体每天均有一定量的核酸分解为嘌呤，最终代谢为内源性尿酸，约占尿酸产生量的80%，外源性尿酸来自嘌呤饮食代谢，约占20%。体内存在尿酸池，正常情况下约为1 200 mg，人体每天生成尿酸约700 mg，其中约2/3 经肾脏排泄，另1/3 经肠道排泄，还有极少数经汗腺排泄。生理情况下，人体每日尿酸的产生和排泄基本保持动态平衡，然而当嘌呤代谢过程中的酶缺陷或外源性嘌呤摄入过多或各种原因引起肾脏排泄尿酸减少时，均可造成血尿酸水平升高，如男性和绝经后女性血清尿酸水平〉420 μmol/L，非绝经女性〉360 μmol/L 则称为高尿酸血症。高尿酸血症根据病因不同可以分为尿酸生成过多型、排泄减少型和混合型三类。

1.2 尿酸的病理生理功能 从病理生理机制看，尿酸是一把“双刃剑”［13-15］，生理浓度下的尿酸是一种强抗氧化剂，通过清除自由基来减少氧化应激，其可清除人体内约60%的自由基，如活性氧、活性氮、过氧亚硝酸盐、羟基、单态氧等；此外，血清尿酸还抑制细胞外超氧化物歧化酶的降解和失活，已有动物研究发现尿酸可抑制与损伤相关的活性氧和脂质过氧化物的积累，使大鼠海马神经元免受由与脑缺血发病有关的损伤诱导的细胞凋亡［16］。然而高浓度的尿酸则表现为促氧化特性，如高浓度尿酸在铜离子和脂质过氧化物的存在下可氧化低密度脂蛋白；高浓度尿酸还可以诱导内皮细胞一氧化氮（NO）合酶蛋白表达下降，NO 分泌减少，进而导致内皮细胞功能障碍；高浓度尿酸可通过刺激炎性因子表达及释放损伤血管内皮细胞；此外动物实验证实高浓度尿酸可以通过电压敏感和有机阴离子转运通路刺激血管平滑肌细胞（VSMC）增生［17］，由此可能加剧CKD、CVD 的进展。

2 CKD-MBD

2009 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）［18］建议将以往的“肾性骨营养不良”或“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常”，此概念包含了新的心血管危险因素，其影响远超出传统的肾性骨营养不良和甲状旁腺功能亢进的概念。CKD-MBD 是CKD 患者常见的并发症，表现为：（1）矿物质代谢紊乱：钙、磷、甲状旁腺素（PTH）、成纤维细胞生长因子23（FGF-23）及维生素D 代谢异常；（2）肾性骨病：骨转运、骨矿化、骨容量及骨形态的异常；（3）骨外钙化：血管或其他软组织钙化［15］中的一种或多种。CKD-MBD 不仅会严重影响CKD 患者的生活质量，且与骨折、心血管事件及死亡等密切相关。

既往认为磷是CKD-MBD 发生、发展的始动因素，2017 年KDIGO 指南［19］则强调钙、磷、PTH 三者同等重要，而且三者之间可相互影响，血清钙的小幅下降可导致PTH 大幅升高，增加的PTH 通过增加骨骼中的钙流失使血清钙恢复正常；在具有正常肾功能的动物中，PTH 可通过增加尿磷酸盐排泄降低血磷［20］。该指南指出除了限制饮食中磷摄入、药物降磷、透析控制血磷和限制含钙磷结合剂的摄入避免高钙负荷之外，还需考虑PTH 水平变化对钙、磷的影响，注重干预措施的有效性及安全性，该指南体现了对生存率、生存质量和心血管事件/心血管钙化等临床终点事件的高度重视，故防治CKD-MBD，研究促进其发生、发展的因素及机制，改善CKD 患者预后和提高其生存质量具有重要意义。

3 尿酸与矿物质代谢紊乱

CKD 矿物质代谢紊乱表现为钙磷失衡，PTH、FGF-23、维生素D 等失调［18］，长期的钙磷代谢异常可导致骨代谢异常和血管钙化，从而加快CKD 的进展，使死亡率极大增加。近年多个研究发现尿酸与钙、磷、FGF-23、1，25 二羟维生素D〔1，25 （OH）2D〕、PTH 具有相关性，如在原发性甲状旁腺功能亢进患者中发现血尿酸和钙水平呈正相关，甲状旁腺切除术后尿酸水平明显下降［7-8］；CHEN 等［9］通过动物实验证明，高浓度血尿酸可以抑制1α-羟化酶，这可能降低1，25（OH）2D 水平并增加PTH水平，最终导致维生素D 活化减少。特立帕肽（重组人甲状旁腺激素）是第一个用于治疗骨质疏松促进骨形成的药物，研究表明特立帕肽以剂量反应方式增加高尿酸血症发生率，停止用药后，血尿酸水平可恢复或接近治疗前水平［10］。SUGIMOTO 等［11］发现PTH 可下调质膜上的ABCG2 表达以抑制肠和肾脏尿酸排泄，导致血尿酸水平升高，并且PTH 已被发现可以刺激兔肾小管对尿酸的摄取。CHIN 等［12］调查发现马来西亚男性PTH水平与尿酸水平呈正相关。然而，ANDREWS 等［21］发现降低尿酸不会显著影响CKD-MBD 的全身表现，包括肾外组织中1α-羟化酶的表达或血管钙化。

FGF-23 在维持正常血清磷酸盐水平中起重要作用，在患有CKD 的人和动物中，升高的FGF-23 水平通过抑制近端小管中的钠/磷协同转运蛋白增加尿磷酸盐排泄，降低血清磷酸盐水平，并降低1α-羟化酶活性，减少1，25（OH）2D 形成，增加PTH 分泌。研究发现尿酸水平与FGF-23 存在直接正相关，尿酸是FGF-23 的独立预测因子［22］。最近SAKOH等［23］在537 例CKD 患者的横断面分析中评估了尿酸和FGF-23 之间的潜在关联，发现FGF-23 独立地与尿酸水平升高和肾脏的尿酸盐清除率降低相关，虽然这些数据受横截面性质的限制，但作者认为FGF-23 可能是探索CKD 患者尿酸盐代谢相关因子的有用生物标志物。

目前尿酸与CKD 矿物质代谢紊乱之间的关系及相互作用机制尚无定论，值得进一步探讨。

4 尿酸与肾性骨营养不良（ROD）

ROD 是CKD 常见的并发症，以骨质疏松、骨软化症、骨性维生素D 缺乏病和病理性骨折等为临床特征，其病理可表现为纤维性骨炎、骨软化、无动力性骨病、混合性骨病和轻度骨损害等［18］，骨活检是诊断和分类的金标准，然而，鉴于骨活检有创且花费较高，现临床多采用双能X线及骨生物标志物（包括：PTH、碱性磷酸酶）来进行骨转换的诊断和监测。虽然CKD患者骨病的病理生理学复杂且不完全清楚，但临床医生面临着管理该疾病并改善患者骨骼健康的需要。虽然降低CKD 患者骨折风险至关重要，但在针对CKD 患者的新治疗方法和治疗药物的发现方面尚未取得明显进展。

随着人口老龄化和生活方式的改变，中国成年人骨质疏松症平均患病率已达到13%［24］。在CKD 患者中，骨质疏松和骨折风险高于一般人群。一项使用国家健康和检查调查（NHANES）的研究报告显示，肾小球滤过率（GFR）〈60 ml/min 的患者骨质疏松症患病率是GFR〉60 ml/min 患者的两倍［25］。尿酸可通过其抗氧化或促氧化作用或通过其对维生素D 活化和PTH 产生的双重抑制作用来影响骨吸收和形成，与骨骼健康相关，但血尿酸水平与骨骼健康之间的相关性一直存在争议。

研究发现生理水平的血尿酸对稳定骨量是一种保护机制，而过高水平的血尿酸则表现出相反的作用，高血尿酸水平与骨矿物质密度存在负相关，高血尿酸水平与髋部骨折风险增加有关［26-28］；另一项研究发现，痛风是脊柱或四肢骨折的危险因素，特别是女性患者［29］。然而，YAN 等［30］调查发现在绝经后女性中，高尿酸血症患者骨质疏松症患病率低于正常血尿酸组，尿酸可以降低骨转换率，减少骨质流失，尿酸对骨质疏松症的保护作用可能因为其抗氧化 功能。

5 尿酸与CKD-MBD 血管钙化

CKD-MBD 中的血管钙化是由CKD 矿物质和骨骼轴的失调、局部炎症、弹性蛋白降解和血管平滑肌成骨分化引起［31-33］，可能涉及血管内膜、中膜或两者［34］。血管钙化是动脉粥样硬化、CKD、糖尿病、高血压等疾病共同的病理生理基础，是心脑血管疾病高发病率和高死亡率的主要因素之一［35］。血管钙化曾被视为被动退行性过程，但新的观念认为血管钙化类似于骨发育和软骨形成的过程，是个主动的过程。临床上应用超声心动图、腹部X 线和CT 等影像学检查检测是否存在血管钙化。

如上诉述，尿酸具有抗氧化和促氧化作用，高尿酸水平可以导致血管内皮功能障碍、刺激VSMC 增生。VSMC 是参与动脉粥样硬化斑块形成的主要细胞类型之一，VSMC 的过度增殖是动脉粥样硬化的重要病理特征；研究发现血管钙化患者血尿酸水平明显升高，且尿酸是动脉内膜钙化和中膜钙化的独立危险因素，血尿酸水平与严重冠状动脉钙化独立相关［36-37］；在CKD 患者中，血尿酸水平升高与内皮功能障碍有关，别嘌醇降尿酸后，血管内皮功能改善［38］；尿酸水平升高超过6 mg/dl 与CKD 透析患者血管钙化和心血管不良事件的风险增加有关［39］。慢性肾衰竭患者尿酸水平达到6～7 mg/dl 时可以明显加重高磷诱导的VSMC 钙化，促进VSMC 向成骨或成软骨样细胞转化，进而加剧血管钙化的发生［40］。此外炎症是动脉粥样硬化发生的重要机制，已证明尿酸对血管内皮细胞具有促炎症作用，高尿酸水平可通过上调单核细胞趋化因子1（MCP-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）和血管细胞黏附因子1（VCAM-1）mRNA 引起血管损伤和动脉粥样硬化的发展，另外LIU 等［41］研究发现对于台湾2 型糖尿病患者，尿酸水平升高也是外周血管钙化的重要且独立的危险因素。

6 展望

在CKD 患者中，CVD 所致死亡风险远高于最终需要透析的风险，故从各个方面防治CVD 至关重要。深入探讨尿酸与血管钙化的关系、寻找具体作用靶点，可能会成为血管钙化、CVD 治疗上的新突破。尿酸与矿物质代谢紊乱、ROD 以及血管钙化均存在相关性，且尿酸具有易检测性，因此进一步明确尿酸在CKD-MBD 中的具体作用以及调控尿酸水平可否成为CKD-MBD 治疗的靶点，是一个具有重大挑战意义的课题，而这一课题的阐明将为CKD-MBD 的预防、诊断、治疗提供新的理论依据。

作者贡献：朱晓宇、杜玉君进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；朱晓宇、姜丽丽、魏玉丹、杜玉君进行文章的可行性分析；朱晓宇、姜丽丽、张洋洋、黄秀进行文献/资料收集；朱晓宇进行文献/资料整理，撰写论文；朱晓宇、姜丽丽、魏玉丹、张洋洋、黄秀、杜玉君进行论文的修订；魏玉丹、杜玉君负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“uric acid，hyperuricemia，chronic kidney disease，chronic kidney disease-mineral and bone disorder”为英文关键词，检索PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library，以“高尿酸血症、尿酸、慢性肾脏病、心血管疾病、血管钙化、慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱、甲状旁腺激素、FGF-23、继发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲旁亢、钙磷代谢紊乱、痛风”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库。为防止遗漏，查询所获文献的参考文献。检索时间为建库至2018 年12 月，无语种限制。纳入标准：包含尿酸或高尿酸血症或痛风中任意一项与慢性肾脏病、慢性肾脏病-矿物质代谢紊乱、钙磷代谢、甲状旁腺素、成纤维细胞生长因子23、甲状旁腺功能亢进（原发性、继发性）、骨质疏松、骨折、血管钙化、心血管疾病、冠状动脉钙化等主题词的实验室或临床研究文章。排除标准：数据信息不详尽、重复发表或无法获得全文的文献；文献质量差。