老年患者抗菌药源性肾损伤分析

段文琪 赵 明 杨莉萍※

药源性肾损伤主要代表肾脏对治疗剂量药物发生的不良反应或不良事件以及因药物不合理应用而出现的毒性反应。研究表明，20%发生急性肾损伤患者与使用药物相关，其中老年患者因肾功能退化，对药物的吸收、分布、代谢、排泄功能降低，易造成药物蓄积，发生肾损伤概率高达66%[1]。老年患者常合并糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺病等基础疾病，显著增加患者感染风险，需要经常使用抗菌药物治疗，而这又增加了肾损伤的潜在风险。老年患者是发生药源性肾损伤的主要人群，85例使用抗菌药物导致肾损伤患者中，54.12%为年龄大于60岁老年患者[2]。因此，老年患者使用抗菌药物治疗时，需紧密关注肾功能情况，避免出现由抗菌药物导致的药源性肾损伤，并采取早期干预措施。本文将总结老年患者使用抗菌药物过程时可能发生的肾功能变化，预防、识别并干预药源性肾损伤。

1.药源性肾损伤发生机制

药源性肾损伤对肾小球、肾小管及肾间质均有明显影响[3]。Mehta等提出了药源性相关疾病的4种临床表型：间质性肾炎、肾小球损伤、肾小管损伤及结晶性肾脏病理损害[3，4]。

1.1 肾小球损伤 正常情况下，肾小球入球及出球小动脉共同维持，使肾小球内压力保持在正常范围，使肌酐清除率维持在120ml/min左右。老年患者血容量不足时，机体分泌前列腺素，舒张入球小动脉，协同血管紧张素Ⅱ收缩出球小动脉，保持肾脏灌注。而多数老年患者存在高血压等基础疾病，在使用抗前列腺素活性药物或抗血管紧张素Ⅱ活性药物的同时，干扰了肾小球内压自身调节机制，影响肾小球滤过率，在合并使用肾毒性抗菌药物时，增加肾脏负担，提高肾损伤风险[1，5]。

1.2 肾小管毒性 近端肾小管细胞在浓缩的重吸收肾小球滤过液时，增加了药物浓度，导致线粒体功能异常、小管转运功能异常、增加氧化应激，最终导致了肾小管损伤。常见抗菌药物为氨基糖苷类、两性霉素B等药物。

1.3 间质性肾炎 药物不良反应可分为A型和B型。A型不良反应为剂量依赖性不良反应，可根据药物已知的药理学特性进行预测，降低剂量或停药均可缓解发生。B型不良反应主要诱导机体发生免疫反应，形成抗原抗体复合物而沉降于肾小球毛细血管基底膜上及小动脉基底膜上。间质性肾炎一般与药物剂量无关，代表药物包括青霉素类、利福平。研究表明，青霉素药物本身不具备肾毒性，但其代谢产物如青霉烯酸、青霉噻唑蛋白等高分子复合物可通过免疫反应形成免疫复合物，沉积于肾小球，引起间质性肾炎[6]。青霉素类药物所致的严重不良反应中，6.23%表现为急性肾损伤[7]。

1.4 结晶性病理损害 部分药物不溶于尿液产生结晶，沉淀于肾脏远端肾小管内，阻塞尿道，损害肾间质。代表抗菌药物包括磺胺药物、环丙沙星、氨苄西林。常出现肾结石，表现为腰部酸胀钝痛、血肌酐、尿素氮值明显升高、突发性无尿等。

2.常见药物所致肾损伤

2.1 多肽类抗菌药物 多肽类抗菌药物肾损伤严重药物包括万古霉素及多粘菌素。万古霉素80%～90%经肾脏排泄，消除半衰期为6小时，肾功能不全患者半衰期可增加至7.5天。万古霉素诱导肾损伤机制尚未清楚，主要来源于制作工艺杂质产生。研究表明，万古霉素氧化磷酸化自由基，抑制超氧化物歧化酶和过氧化酶活性。动物实验表明超氧化物歧化酶对近端小管的损伤修复有重要意义；此外万古霉素产生的过氧化物可导致线粒体膜电位去极化，并释放细胞色素C，激活caspases3、9信号通路，诱导肾脏细胞凋亡[8]；Chen等人通过动物实验发现，肾毒性的发生与p53、miR-192-5p的上调相关，而万古霉素明显诱导其二者的表达，从而引发急性肾损伤[9]。陆梦霞等研究发现，80例重症感染老年患者中肾功能减退患者万古霉素谷浓度较肾功能正常患者显著升高，且血清肌酐、尿素氮水平亦明显升高。因此老年人在使用万古霉素时需密切监测血药浓度及肾功能，保持血药浓度于10～20mg/L有效降低肾损伤发生率[10]。

多粘菌素自20世纪50年代上市后广泛用于革兰阴性菌所致感染。由于其明显的肾毒性、神经毒性，逐渐被新型广谱抗菌药(如第三代头孢菌素、碳青霉烯类)替代。近年来由于多重耐药菌株的增多，可选抗菌药物受限，发现多粘菌素对多重耐药菌株保持良好的抗菌活性，引起临床广泛关注。多粘菌素最常见不良反应为肾毒性，发生率高达53%，引起肾损伤可能与D-氨基酸含量及脂肪酸组成相关，多粘菌素增加细胞膜渗透性，使离子渗入到细胞中，细胞破裂溶解，导致急性肾小管坏死[11]。

目前临床常用品种包括多粘菌素B及多粘菌素E。多粘菌素E为前体药物，需在体内转化为粘菌素活性成分方可发挥疗效，这一过程往往效率低且缓慢，因此需加大给药剂量。除此之外，多粘菌素E主要经肾脏排泄，这也加大了其肾毒性。Rigatto等研究491例患者发现，使用多粘菌素E抗感染患者发生肾毒性比例(38.3%)显著高于多粘菌素B患者(12.7%)[12]；Phe等也得出类似结论，多粘菌素E肾毒性(53.3%)大于多粘菌素B(21.1%)，发生时间亦早于多粘菌素B[13]。老年患者，尤其肾功能不全患者，需根据肌酐清除率调整用药及剂量，并根据血药浓度及时调整，联合其他抗菌药物或局部治疗[14]。

2.2 氨基糖苷类抗菌药物 氨基糖苷类药物与细菌核糖体内30S亚基结合，抑制蛋白质合成，对革兰阴性菌及部分革兰阳性菌均有较好效果。近年来CHINET监测显示第二代氨基糖苷类抗菌药物，如阿米卡星、依替米星对耐药革兰阴性菌保持良好的敏感率，联合治疗多重耐药菌引起的严重感染疗效确切[15]。氨基糖苷类药物主要肌注或静滴给药，血浆蛋白结合率<10%，主要分布于细胞外液，用药后易聚集在肾皮质、内耳部，且主要以原形从肾脏排泄。研究表明，依替米星在大鼠肾清除半衰期高达(83.11±26.60)小时，表明其体内清除缓慢，显著增加了肾损伤风险；另有研究发现，氨基糖苷类药物通过胞饮作用在近端小管吸收后，转运聚集在溶酶体上，导致溶酶体破裂，使肾小管细胞死亡，最终发生肾衰竭[16]。老年人使用阿米卡星时半衰期明显延长，可能与老年人分布容积降低，全身血管硬化相关[17]。《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》指出，对于肾功能不全、老年患者以及新生儿在使用氨基糖苷类药物时，均需进行血药浓度监测，保证用药安全。

一项628例使用阿米卡星或依替米星老年患者的回顾性分析显示，65岁以上患者联合氨基糖苷类以及其他抗菌药物治疗社区获得性肺炎和慢性阻塞性肺病等疾病时，有效率高达82.32%，肾功能损害率达2.23%。其中，年龄>80岁、疗程>5天、给药频次、合并使用呋塞米等利尿剂及血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂均为肾功能损害的独立危险因素[18]。老年患者在使用氨基糖苷类药物时，需监测血药浓度，保证患者用药安全。

2.3 β-内酰胺类抗菌药物 345例由β-内酰胺类抗菌药物所致肾损伤的回顾性分析显示，321例(93.04%)患者由头孢菌素类药物所致，主要包括头孢拉定、头孢唑林，表现为血尿，个别患者显示血肌酐、尿素氮升高；6.96%患者由青霉素类药物引起肾损伤，主要药物为氨苄西林、阿莫西林。表现为急性肾衰竭、血尿，个别患者出现蛋白尿或肾绞痛[19]。

头孢菌素类药物头孢烯环可直接抑制乙酰化底物的摄取及转运蛋白与残基的结合，影响肾小管上皮细胞线粒体功能及细胞内酶活性，破坏肾小管上皮细胞，导致肾衰竭。第一代头孢菌素药物如头孢噻啶、头孢噻吩肾毒性明显，第二代及后续几代肾毒性逐渐减弱，个例报道出现不明原因的变态反应造成[20]。

青霉素类药物引起的肾损伤与变态反应引起的急性过敏性间质性肾炎相关，而临床严重程度与使用剂量无直接关系[21]。青霉素激活体液免疫，与肾小管基底膜蛋白结合后形成免疫复合物，进一步激活补体后引起肾小管间质性肾炎，可伴随皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多等。

2.4 喹诺酮类抗菌药物 自从20世纪60年代第一个喹诺酮类药物萘啶酸问世以来，学者们在其基础上修改化学结构，使其对革兰阴性菌及革兰阳性菌均有较好的抑制作用。喹诺酮类药物导致肾损伤最常见机制为免疫反应，形成抗原抗体复合物沉积在肾间质中，激活补体造成肾脏损害。病理表现为急性间质性肾炎，通常与使用剂量无关[22]；大部分喹诺酮类药物为两性化合物，可在中性或碱性尿中析出晶体盐类，阻塞肾小管，严重时发生急性肾小管坏死，呈现剂量依赖性[23]。

随着喹诺酮类药物研发进展，目前广泛应用于临床的主要是3、4代喹诺酮类药物，包括环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。早期诺氟沙星及环丙沙星报道了以间质性肾炎为主的肾损伤，常以无菌性白细胞尿、肾小管源性蛋白尿、肾性糖尿等为主要表现，若患者出现皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增加可考虑发生间质性肾炎[24]，好发于老年人、肿瘤患者、免疫抑制状态、合并使用其他肾毒性药物患者。研究表明，社区获得性肺炎患者在使用左氧氟沙星或加替沙星时，老年患者药物消除半衰期显著延长，显示较低的肌酐清除率[25]。老年人使用喹诺酮类药物时，需紧密观测肾功能，警惕肾损伤发生。

健康受试者单剂量研究的药代动力学数据表明，常用的喹诺酮类药物中，左氧氟沙星最依赖于肾脏排泄，其次是加替沙星、氧氟沙星，环丙沙星及莫西沙星依赖性最小。莫西沙星药代动力学显示以22%原型以及50%葡萄糖醛酸结合物随尿液排泄，25%随粪便排泄，故肾毒性最低，肾功能不全患者无须调整用药剂量[26]。

2.5 磺胺类抗菌药物 磺胺类药物经肾小球滤过排泄，其排泄量与尿pH相关，碱性尿液中排泄量增加。磺胺类药物引发肾损伤机制主要为：①磺胺类药物引起过敏反应，形成免疫复合物，激发补体引起间质性肾炎；②尿液pH<5.5，或尿量过少时，易在尿液中结晶，产生刺激及梗阻。③先天性缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶患者在使用磺胺类药物后可引起溶血性贫血，出现血红蛋白尿，并阻塞肾小管管腔，发生急性肾衰竭。老年人、新生儿等特殊群体需谨慎使用磺胺类药物。

3.药源性肾损伤的治疗

早期轻度药源性肾损伤常常被忽视，直至肾功能或血清肌酐水平明显改变才被诊断。近十年来研究发现新型生物标志物以诊断药源性肾损伤，包括蛋白尿、肾损伤分子1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒细胞载脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-d-glucosaminidase，NAG)等，均可在较早阶段预测肾脏损伤，降低肾衰竭风险[27～29]。

老年患者可能存在糖尿病、慢性肾功能不全低蛋白血症、低血容量等基础疾病，有时需合用其他肾损伤药物，这都显著增加了使用抗菌药物时发生肾损伤的概率。老年人使用抗菌药物时，需评估肾功能情况，肾功能不全患者避免使用甚至联合使用类似药物，必须使用时可根据肌酐清除率及时调整用药剂量及间隔、密切监测用药后肌酐、尿素氮等指标，万古霉素、多粘菌素等药物完善血药浓度监测工作。一旦发生肾损伤，需停用可疑药物、积极纠正危险因素，联合水化治疗、限制用药疗程，减少肾脏损伤，必要时开展血液滤过治疗，保证抗菌药物效率与安全[30]。