癫痫与抑郁症共病的研究进展及中医“从肝论治”的学术思想※

朱晓煜,聂玲辉,谢 炜,伍志勇

(1.南方医科大学,广东 广州510515;2.广东省第二人民医院,广东 广州510317)

癫痫是多病因引起的大脑神经元突发性异常放电导致的一组慢性临床综合征,其特征不仅是反复的癫痫发作,还表现为长期癫痫发作引起的神经生物学、心理认知和社会学后果[1]。流行病学研究表明,与非癫痫患者相比,癫痫患者的抑郁症患病率由4%～9%增至20%～55%[2],而合并抑郁症的癫痫患者自杀率较未患抑郁症者显著提升[3],癫痫与抑郁症之间的关系提示,二者可能具有共同的神经生物学机制。近年来,临床对癫痫发作的控制日益改善,但癫痫引起的一系列精神障碍状态的治疗仍是一大难题。中医药治疗疾病的重要特点是整体观念及辨证论治,对共病状态的治疗具有优势。中医认为,癫痫和抑郁症的病因病机与肝有密切的联系,“从肝论治”指运用柴胡疏肝类方剂,以疏肝解郁、补肝养血、镇肝潜阳为基本治疗大法,在减少临床癫痫患者发作次数的同时,改善其伴有的情绪抑郁症状,充分发挥中医药的整体观优势。因此,加强研究癫痫和抑郁症共病的发生机制,研究应用中医药防治癫痫与抑郁症共病的疗效及其机制具有重要意义。

1 癫痫与抑郁症共病的相关因素

1.1 癫痫与抑郁症共病的致病因素 一般来说,癫痫发作的频率和程度,以及造成的心理和社会后果是引发抑郁症的重要危险因素。有研究显示,抑郁症也可增加癫痫发作的风险,在某些情况下,抑郁状态是癫痫发作的病前症状,癫痫与抑郁症共病的患者癫痫发作的频率也比普通癫痫患者高3倍[4]。有关神经生物学及解剖学研究发现,抑郁症患者有多种神经递质发生紊乱,如5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、谷氨酸(Gln)和氨基丁酸(GABA),海马、杏仁核结构萎缩也与抑郁症的发作有关[5]。癫痫发作引起的神经递质紊乱和脑部解剖结构改变或为引起抑郁症的另一危险因素。

1.2 药物、手术影响 抑郁倾向的提高可能和部分抗癫痫药物(AEDs)的不良反应有关,尽管一些AEDs有积极的精神治疗作用,但其不良反应也包括精神和躯体的疲劳、睡眠障碍、体质量改变及记忆障碍等,这些不良反应也与抑郁症的症状相关。这些药物包括加巴喷丁、卡马西平、拉莫三嗪、拉考沙胺、普加巴林或丙戊酸盐等,替加滨、苯巴比妥、维加巴林或托吡酯则可能与急性抑郁症有关[6]。这些药物通常具有很强的药效,能够控制一些难治性患者的癫痫发作。另外,癫痫的外科手术可引起患者的大脑结构缺损,这种改变是术后发生情感及认知障碍的危险因素;当外科手术涉及颞叶,特别是中叶切除时,术后发生抑郁症状更为普遍[7]。

2 癫痫与抑郁症共病的机制

癫痫的发作可导致抑郁症的发生,同时抑郁症也被视为癫痫发作的危险因素[8]。癫痫和抑郁症的双向影响表明,癫痫和抑郁症可能有共同的神经生物学发病机制。癫痫与抑郁症共病患者除有精神及心理的异常变化外,前额叶、海马、基底节等脑部结构也存在异常,重度抑郁症患者在发作后可检测到海马结构萎缩[9]。同时,颞叶癫痫患者的额颞叶、海马、杏仁核及额叶皮质也存在不同程度的萎缩;癫痫与抑郁症共病患者的大脑结构出现异常的部位主要集中在边缘系统的海马和杏仁核,也涉及额叶、颞叶和与其联系的皮层[10],其中海马和杏仁核共同参与了情绪的产生、识别和调节。这些改变可能是癫痫与抑郁症共病的解剖学基础。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能紊乱是癫痫和抑郁症共同的潜在致病机制。HPA轴功能亢进可导致高皮质醇血症,进而促进癫痫和抑郁症的发生;5-HT系统是调控情绪行为的重要物质基础,高皮质醇血症已被证实能减少5-HT的结合。突触间隙的5-HT减少及与其相关受体亲和力的改变,可以通过多种途径导致抑郁症的发生[11]。有研究通过观察颞叶癫痫患者的神经影像发现,5-HT受体结合力在海马、杏仁核、扣带回、脑岛和中缝核明显下降,且癫痫与抑郁症共病患者的致痫灶中5-HT受体下降更加明显[12]。炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)影响5-HT的代谢和传递,IL-β抑制色氨酸羟化酶(TPH),并激活吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)[13]。IDO的过度表达可使色氨酸过度分解,从而导致5-HT的生成原料减少,5-HT水平降低。除了代谢作用,IL-1β的慢性升高可诱导HPA轴亢进,从而影响5-HT[14]。研究发现,颞叶癫痫患者IL-1β水平与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分呈正相关,说明较高的IL-1β水平可能与抑郁症有关[15]。

3 筛查方式

合适的抑郁症筛查方法对癫痫患者尤为重要,早期诊断并采取干预措施可减少癫痫与抑郁症共病患者的自杀倾向。临床诊断抑郁症主要以临床表现为主,但由于癫痫与抑郁症共病患者症状不典型,传统的精神障碍诊断量表不适用于此类患者的评估。癫痫抑郁量表(NDDI-E)是癫痫与抑郁症共病的筛查量表,其特点是准确性高,并有多种语言及版本,受众面广泛,且易于实现,研究也证实了这种筛查工具的有效性[16]。

4 癫痫与抑郁症共病的西医治疗

癫痫与抑郁症共病的治疗,需要全面评估治疗的安全性和可行性,根据癫痫及抑郁症发作的病因及程度等进行个体化治疗。药物治疗需考虑抗癫痫药物与抗抑郁药物的相互作用,存在药物抵抗的患者可采取其他疗法,如心理疗法及神经刺激疗法。临床普遍认为,癫痫与抑郁症共病患者的最佳药物选择为血清素再吸收抑制剂(SSRIs)及5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),但由于药物自身的特点,部分药物可能引发癫痫发作。另外临床医生需正确选择AEDs,一些AEDs(如托吡酯、维加巴汀、左乙拉西坦、替加滨和唑尼沙胺)被证实会引发不良情绪反应,应慎重选用[6]。同时,如果应用一些对情绪有积极作用的AEDs(如拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸和奥卡西平)及具有抗焦虑作用的AEDs(如加巴喷丁、苯二氮类或普加巴林),在减轻这类药物的剂量或改变用药时需警惕因停药而诱发的情绪障碍[17]。当常规的精神病治疗方法无法控制抑郁症时,也可选择神经刺激技术如电惊厥治疗(ECT)、迷走神经刺激(VNS)和重复经颅磁刺激(r TMS)等[18]。认知行为疗法(CBT)也被证明是治疗癫痫患者焦虑和抑郁发作的有效方法之一,适用于一些不能耐受抗抑郁药物不良反应或拒绝服用抗抑郁药物的患者[19]。

5 癫痫与抑郁症共病从肝论治的学术思想

5.1 癫痫与抑郁症共病从肝论治的理论源流 癫痫属于中医“痫病”范畴,《素问·六元正纪大论》云:“木郁之发,太虚埃昏,云物以扰,大风乃至,屋发折木,木有变。故民病胃脘当心而痛,上支两胁,膈咽不通,食饮不下,甚则耳鸣眩转,目不识人,善暴僵仆。”先天或后天因素均可引起脏腑生理功能失调,肝脏功能失调是导致脏腑生理功能异常的主要始动因素,肝失疏泄,则脏腑气机内郁或逆乱,引动肝风,风夹痰上扰清窍而致痫病发作。长期癫痫发作控制不佳可引起患者治疗依从性差、对疾病的耻辱感增强及自杀倾向升高等,严重影响日常生活,从而导致焦虑、抑郁等一系列精神障碍性疾病。抑郁症属于中医“郁证”范畴,《黄帝内经》中有对“郁”的记载,并提出了五运之气太过或不及可导致金郁、木郁、水郁、火郁、土郁。肝可调节情志,若肝气郁结,失于疏泄,气血运行不畅,则脏腑失调,乃至郁证。

5.2 肝的生理病理与癫痫、抑郁症共病的关系 七情失调是痫病发生发展的重要病机之一。情志失调,或受到突发的精神刺激,或邪侵肝脉,则病气郁结于肝。肝主疏泄,调畅气机,肝的疏泄功能对全身气机的升降出入起重要的疏通和调节作用,气机畅则气血调,脏腑正常运行。肝失疏泄,则气机阻滞,气血运行失常,脏腑功能失调;肝藏魂,肝气郁结则魂不附体,出现神志功能失常,如失神、昏厥、无自主动作等;肝开窍于目,肝气暴郁,引发气机逆乱,致目失所主,出现目精上翻或两眼凝视之貌;肝气郁结则易引动肝风,夹痰上逆,出现口吐涎沫;肝在体合筋,其华在爪,筋脉不得荣养则四肢拘挛、抽搐频发;若气血逆乱上冲,则大声吼叫。

《医碥·郁》述:“郁则不舒,皆肝木之病矣。”正常的情志活动以气血为物质基础,同时依赖气机的调畅,肝失条达,疏泄功能失常,气机不畅,肝气郁结,也是郁证形成的关键病机。因此,肝功能的异常与癫痫和抑郁症发病密切相关,肝气郁结是两者共有的病机之一,为“从肝论治”的重要治法奠定了基础。

5.3 从肝论治癫痫与抑郁症共病独特疗法 中医认为,人体是一个有机统一的整体,不同的疾病尽管表现不同,但可能有相同的辨证,以整体观念和辨证论治原则治疗癫痫与抑郁症共病具有很大优势。同时,辨证论治的实现方法之一是异病同治,癫痫和抑郁症虽为两种疾病,但共同的病机是肝气郁结,因此“从肝论治”是中医药治疗癫痫与抑郁症共病的关键。基于癫痫及抑郁症共同的病因病机,结合患者临床特点,从肝论治包括疏肝解郁、补肝养血、镇肝潜阳等基本治疗大法。在中医理论的指导下,柴胡疏肝汤治疗癫痫与抑郁症共病取得了较好的临床疗效。

(1)疏肝理气,化痰解郁 清·唐容川《血证论》云:“肝属木,木气冲和条达。”肝喜条达而恶抑郁,肝气主升,为气机之枢,调畅一身血液和津液的运行,影响脾胃运化、情志变化等,保障机体多种生理功能正常发挥。癫痫及抑郁症经久不愈,肝失疏泄,水液输布失常,聚而成痰,留滞体内,引动肝风,则痫证发作。疏肝解郁法一则理气,可使全身气机、津液通畅,无以生痰;二则化痰,使无以引动肝风,二者结合,消除痰饮、通畅气机,标本兼顾。

(2)补肝柔肝,养血活血 肝主藏血,血属阴,《临证指南医案》云:“肝为风木之脏,因有相火内寄,体阴而用阳。”肝血是疏泄的物质基础,疏泄是藏血的功能表现,一阴一阳,维系平和。肝失条达,气血不畅,一则瘀血积于肝脏,影响疏泄,二则血虚生风,引发痫证发作。故补肝柔肝,养血活血,使气血调和,脏腑功能得以正常运行。

(3)镇肝潜阳,平息肝风 肝为刚脏,喜条达而恶抑郁,在志为怒,其气易逆易亢,在病理情况下,情志的异常与肝的功能失调互为因果。情志异常导致气机逆乱,夹痰上逆,继而闭塞清窍经络,或肝气暴郁,日久化热生风,风、火、痰蒙蔽清窍,元神失控,引发痫证,故需镇肝潜阳、平息肝风以定惊安神。

(4)经方合方治疗 柴胡疏肝汤由柴胡、黄芩、法半夏、党参、桂枝、白芍、大枣、生姜、甘草、当归、熟地黄、川芎、钩藤、龙骨、牡蛎等组成。其中,柴胡桂枝汤为基础方,为小柴胡汤、桂枝汤各半量合剂而成,兼具和解少阳、解肌发表之功,又有外和营卫、内调气血之效,可治内外杂病、营卫气血经脉不通之病。柴胡疏肝汤主要取其疏肝解郁、调和阴阳之功,使少阳之邪从外而散,疏泄气机。黄芩清少阳邪热,柴胡升散,一升一降,则无升阳劫阴之弊。同时配半夏、生姜降逆和胃,人参、大枣益气扶脾。四物汤补血活血,由当归、川芎、芍药、熟地黄组成,有补养肝血、柔肝之效。当归、熟地黄相伍,甘温入肝经,滋阴补血之效益彰。川芎活血行气,使补血而不滞,活血而不伐。白芍养血敛阴,柔肝止痛。龙骨甘涩,入肝、肾经,与味咸性寒之牡蛎相伍,有平肝潜阳、镇惊安神、益阴固涩、软坚散结之效。钩藤清热平肝、息风定惊,善治肝风内动、惊痫抽搐。诸药合用,集疏肝气、养肝血、镇肝风诸法于一体,达到疏肝解郁、补肝养血、镇肝潜阳的目的。

柴胡疏肝汤治疗癫痫与抑郁症共病在动物实验方面有一定佐证,刘远征和任志军等[20-21]证明,柴胡疏肝汤可下调慢性颞叶癫痫与抑郁症共病模型大鼠海马炎性因子 TNF-αmRNA、IL-1β、IL-6 m RNA 等的表达,升高5-HT的含量,减少大鼠癫痫发作次数,改善抑郁状态,但其机制仍需进一步探索。

6 小结

癫痫与抑郁症共同的神经生物学机制提示二者关系密切,尽管癫痫的治疗近年来取得了很大进步,但其引起的精神障碍状态仍待解决。中医药治疗共病状态以整体观念及辨证论治为治疗原则,认为癫痫和抑郁症的病因病机与肝有密切联系,运用柴胡疏肝类方剂从肝论治,有身心同治、毒副作用小的特点,对于提高癫痫与抑郁症共病的整体疗效有重要的意义,其发展与创新值得进一步研究。