阿司匹林联合氯吡格雷与华法林进行心房颤动抗凝治疗的安全性对比

赵锦星 杨晓东

心房颤动是最常见的心律失常之一,发病率为1%～2%［1,2］,随着人口逐渐进入老龄化,心血管疾病的发病率逐渐呈现上升的趋势。治疗心房颤动的目的是为了恢复心脏的正常节律性搏动或者控制合理的心率,最主要的并发症是脑卒中及体循环栓塞事件,是致残、致死的主要原因。心房颤动的治疗一般分为外科手术治疗、器械治疗和药物治疗,药物治疗主要包括抗心律失常药物治疗及抗凝药物治疗(如本研究选用的阿司匹林、氯吡格雷和华法林)两方面。采取抗凝治疗是预防和减少心房颤动所导致的栓塞及其并发症的有效手段,目前我国心房颤动患者接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的比率较高,而采取华法林抗凝治疗的患者比率较低［3］。本文采用小样本,对心房颤动患者分别采用阿司匹林联合氯吡格雷与华法林治疗的安全性进行比较分析,旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院心血管内科于2016 年10 月～2018 年10 月收治的100 例心房颤动患者为研究对象,其中男54 例,女46 例,年龄53～74 岁,平均年龄(63.8±8.1)岁。所选患者均经过临床心电图检查及超声心动图检查确诊为非瓣膜性心房颤动。排除严重肝、肾、肺功能损害的患者、患有血液病或有严重出血倾向的患者、同时合并心肌梗死及缺血性脑卒中的患者。根据治疗方式不同分为阿司匹林联合氯吡格雷组和华法林组,每组50 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 所有患者按照心血管疾病的治疗原则进行处理,阿司匹林联合氯吡格雷组患者采用阿司匹林肠溶片(沈阳奥吉娜药业有限公司,规格：100 mg/片)100 mg 联合氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司,规格：75 mg/片)75 mg 治疗,餐后服用,1 次/d；华法林组单独口服华法林片(上海信谊九福药业有限公司,规格：2.5 mg/片)治疗,服用华法林前测定国际标准化比值(INR),初始剂量2.5 mg/d,根据INR 值调整华法林使用剂量,每次增减0.625 mg/d,使INR 维持在2.0～3.0 之间。INR 的监测分别为服药当天,第3 天,第7 天,之后监测1 次/周,若INR 值稳定在目标范围内,连续4 次后改为检测1 次/月,之后随访复查。

1.3 观察指标 观察比较两组缺血性脑卒中发生率、严重出血发生率、轻度出血发生率。对两组所有患者进行为期1 年的随访调查,随访周期为第1 个月随访1 次/周,其后随访1 次/月,并及时给予相应的处理。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组缺血性脑卒中发生率比较 华法林组脑栓塞发生率为4.0%(2/50),低于阿司匹林联合氯吡格雷组的16.0%(8/50),差异有统计学意义(χ2=4.000,P＜0.05)。华法林组2 例患者发现栓塞后立即查INR 值分别为1.4 和1.2,未在2.0～3.0 区间,二者均为较长时间未复查INR。

2.2 两组严重出血发生率比较 阿司匹林联合氯吡格雷组发生消化道出血9 例,华法林组发生泌尿道出血1 例、消化道出血1 例。华法林组严重出血发生率为4.0%(2/50),低于阿司匹林联合氯吡格雷组的18.0%(9/50),差异具有统计学意义(χ2=5.005,P＜0.05)。出血均发生在抗凝治疗的2 个月内,无致命性大出血。处理措施：阿司匹林联合氯吡格雷组给予患者胃黏膜保护剂以及质子泵抑制剂,患者逐渐好转；华法林组停药2 d,复查INR 回到治疗窗,出血停止后再继续服用华法林并调整至维持量,INR 控制在2.0～3.0。

2.3 两组轻度出血发生率比较 阿司匹林联合氯吡格雷组发生牙龈出血2 例,华法林组发生牙龈出血1 例,皮肤出血点1 例；阿司匹林联合氯吡格雷组轻度出血发生率4.0%(2/50)与华法林组的4.0%(2/50)比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

心房颤动是常见的持续性心律失常,并且心房颤动的发生率随年龄增长而增加,75 岁以上人群发病率可达10%。心房颤动时心房的收缩功能丧失,容易形成血栓,脱落后可导致肢体动脉栓塞、脑栓塞等事件发生,循证医学结果已经证实有效的抗凝治疗可以显著降低老年心房颤动患者脑卒中的发生度,从而降低患者的致残、致死率。老年人由于血管壁缺乏弹性,更易形成血栓栓塞,因此更需要加强患者的抗凝治疗。

阿司匹林是临床应用最广泛的抗血小板药。小剂量阿司匹林可显著减少血小板中TXA2水平,用于冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等,作为溶栓疗法的辅助抗栓治疗,能减少缺血性心脏病发作和复发的危险,也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和病死率降低。目前的冠心病合理用药指南指出,阿司匹林可降低心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡的发生风险,其最佳剂量范围是75～150 mg/d,且口服后的吸收和抑制血小板作用均很迅速［4］。氯吡格雷属于噻吩吡啶类药物,为血小板膜二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂,不可逆地抑制血小板ADP 受体,从而抑制活化血小板释放ADP 所诱导的血小板聚集。氯吡格雷为前体药物,需经肝脏代谢成为活性产物发挥作用,相对于阿司匹林起效慢,但作用强而持久。与华法林相比,阿司匹林和氯吡格雷虽是冠心病治疗和预防的基础,但都不能显著的降低心房颤动脑卒中的发病率。且二者联用相比较于与单用阿司匹林,出血风险增加［5］。

华法林以其口服生物利用度高、经济以及发挥药效时间可预测等优点,成为目前临床常用的口服抗凝药。华法林是一种双香豆素衍生物,属于的维生素K(Vit K)拮抗剂,竞争羧化酶而导致凝血因子ⅡⅦⅨⅩ的合成受阻,使血液中的Vit K 浓度降低。心房颤动患者血液中的D-二聚体和纤维蛋白原升高,更易形成血栓,使用华法林可显著降低脑卒中的发生率,通过监测INR 值(目标2.0～3.0)来调整剂量,控制抗凝强度,且不增加出血等不良反应。药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此,服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。其他经肝脏细胞色素P450 代谢的药物,例如卡马西平、巴比妥类、利福平等均会影响华法林的代谢吸收。叶绿醌是Vit K 主要来源,菠菜、甘蓝、胡萝卜等经食用后生成的Vit K,对华法林的抗凝作用影响明显,黄连、洋葱、芹菜、茴香、丹参、甘草等具有抗血小板活性物质与华法林同用,也可影响华法林的作用,因此在服用华法林的同时,需注意饮食［6］。诸多因素对华法林的应用带来不便,影响患者的用药依从性。服用华法林时是否发生严重出血等不良反应与INR 水平密切相关,定期监测患者的INR 值,也使得患者对使用华法林产生抵触情绪。作为医务人员,通过告知患者使用华法林的重要性、避免同时服用影响华法林的药物或食物可能发生的风险,在使用过程中,监测患者的INR 值(目标2.0～3.0),高龄患者可适当降低标准,提高患者的用药依从性。

口服抗凝药是目前预防心房颤动造成栓塞的有效方法,华法林使心房颤动相关不良事件的发生率下降2/3,而阿斯匹林联合氯吡格雷仅使不良事件的发生率降低不足2/5［7］。虽然华法林的治疗窗窄,受饮食与药物等诸多因素影响,但通过监测INR 调整华法林剂量,在实行个体化给药的同时,注意患者的生活习惯、并存疾病与联合用药情况,提高患者的用药依从性,可显著降低华法林造成的不良反应。本文选取的心房颤动患者,华法林用药剂量在3.0～5.5 mg/d 范围内,INR基本保持在1.7～2.8 之间,无严重的不良反应发生。当INR 超过4.0,不良反应包括牙龈、皮肤黏膜、消化道以及泌尿道出血等不良反应均有发生。

综上所述,阿司匹林联合氯吡格雷抗凝治疗,效果不及华法林单独治疗,且消化道症状比较明显。加强患者心房颤动及其并发症的预防,对于改善预后、增加生活质量、减轻家庭负担以及社会负担均具有十分重要的意义。