颌面部神经内分泌癌的研究进展

冯小琼，邵贝贝

(洛阳市中心医院 口腔科，河南 洛阳 471000)

神经内分泌癌(neuroendocrine carcinomas，NECs)是分化程度不同的恶性上皮神经内分泌肿瘤，包括高度异质性肿瘤，其特点是存在神经内分泌颗粒，具有典型的形态学和免疫组织学特征，且发病情况与特定的解剖位置有关[1]。全身各部位均可发病，最常见于肺部，头颈部发病率低。头颈部NECs主要发病在喉部，其次为唾液腺[2]。由于口腔颌面部NECs发病率低，目前现有相关文献资料少，主要为病例报告，但临床工作中仍不可忽视，故本文对其研究进展进行综述。

1 组织学来源

颌面部NECs的组织学来源尚不明确。有研究认为，鳞状上皮基底细胞层内具有神经内分泌特征的特殊细胞是NECs的来源，其神经细胞黏附分子和N-钙黏附素表现为阳性[3]。有些研究认为，其来源于具有多向性分化特点的闰管或闰管储备细胞[4]。也有研究认为，鳞状上皮和小唾液腺中的多功能未分化细胞是NECs的来源[5]。NECs在人体内的任何部位都有发生，但在唾液腺中极为罕见，可能正是由于正常唾液组织中没有或只有很少的神经内分泌细胞[6]。

1.1 临床表现

1.1.1分类 颌面部NECs由于发病率低，尚无独立的分类标准，目前多借鉴WHO肺部NECs的分类方法和术语，即分为典型类癌、非典型类癌、小细胞和大细胞NECs[7]。根据有丝分裂率和坏死程度，研究表明，更合理地将NECs分为3类，高分化(类癌)、中分化(非典型类癌)、低分化(小细胞癌、大细胞癌)[8]。

1.1.2发病率 颌面部NECs约3/4出现在腮腺，其余基本见于下颌下腺，另外偶有颊部、牙龈NECs的病例报道[9-10]。因此，本文主要针对原发性唾液腺NECs进行综述。唾液腺原发性NECs的发病率低，在大唾液腺恶性肿瘤中占比不足3%[2]。其中小细胞癌占唾液腺恶性肿瘤的1%～2%，可累及大唾液腺和口内小唾液腺，而腮腺是最易发病的位点，是世界卫生组织唾液腺肿瘤分类中定义的肿瘤[11]。除小细胞癌类型外，其他分类很少受到重视，在世界卫生组织分类并无独立定义[12-14]。

1.1.3发病特点 唾液腺NECs是一种成人疾病，仅极少数病例发生在儿童。大多数患者年龄60～80岁，很少小于40岁。男性更易受累，尤其是吸烟男性患者。最常见的临床表现是快速增长的腮腺区肿块。大多数肿瘤在出现时直径大于2 cm，也有少数肿瘤发现时较小，可能是由于其位置表浅，因此容易被发现[2]。由于唾液腺NECs是一种高级别恶性肿瘤，具有高级别恶性生物学和组织学行为，常有局部和远处转移趋势。肿瘤在发现时多为晚期，伴远处和淋巴结转移。研究报道，唾液腺NECs远处转移率为7.3%～67%，转移率差异较大可能是由于部分研究的远处转移指的是发病时，而其他研究包括治疗后的远处转移[15]。

1.1.4组织病理学 颌面部NECs组织病理学表现以肺部神经内分泌肿瘤的标准为基础，电镜下胞质内可见神经内分泌颗粒。免疫组织化学技术结果至少表达1种神经内分泌标记物，如突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56、CK20、NSE、TTF-1等[11]。新版共识分类要求病理诊断报告须明确描述以下分级参数：(1)采用个·mm-2为单位表示有丝分裂计数；(2)应至少在0.4 mm2的热点区域进行Ki-67标记计数；(3)由形态学标准判定有无坏死，坏死可以是局灶性或弥漫性[1]。

2 诊断与鉴别诊断

2.1 诊断颌面部NECs因发病率低，病理学诊断困难，仅在光镜下难以辨别，但通过免疫组化染色或超微结构分析其可表现出神经内分泌分化。因此，诊断需要组织病理和免疫组织化学技术。为了避免腮腺切除，针吸细胞学和术中冰冻切片组织病理学评估都是可靠的方法。但由于活检标本小，术前针吸细胞学易出现误诊，准确率为50%～100%[16]。研究认为，超声引导下的腮腺穿刺活检可能是腮腺病变术前诊断的金标准，其诊断率高于细针吸取细胞学[16]。符合手术指征的患者建议接受局部手术，行术中冰冻切片组织病理学评估。然而，有研究报道，细针吸取活检和切取活检只能判断为分化差的恶性肿瘤，无法判断神经内分泌特点[7]。

2.2 鉴别诊断NECs的鉴别诊断对于诊断、治疗计划及预后都至关重要。可能由于腮腺富含淋巴结的特点，约50%的腮腺恶性肿瘤为转移癌，因此在诊断过程中应始终考虑恶性肿瘤的腮腺转移[17]。详细的临床病史、影像学检查、病理学检查有助于鉴别诊断。同时一旦确诊为NECs，需要全身检查，确定是原发灶还是转移。免疫组化染色对区分原发性和转移性肿瘤大有裨益。(1)肺部小细胞癌转移：原发性唾液腺小细胞癌是罕见的，多为肺部小细胞癌的腮腺转移，TTF-1(+)是肺部小细胞癌的敏感标记物[17]。(2)皮肤Merkel细胞癌：两者的组织学表现重叠， CK20(+)是梅克尔细胞癌的特异性标志物，对鉴别Merkel细胞癌有重要意义，但唾液腺NECs也可表现为CK20(+)，常需借助临床病史鉴别。(3)恶性黑色素瘤：其腮腺转移可能是恶性黑色素瘤播散性转移过程的标志，80%起源于头颈部恶性黑色素瘤。(4)鳞状细胞癌：鳞状细胞癌很少是腮腺的原发肿瘤，通常代表转移性疾病。鳞状细胞癌是腮腺中最常见的转移性病变，神经内分泌标记物阴性[16]。

3 治疗方案

NECs的临床发病率低，尚缺乏标准的治疗方案。借鉴肺部小细胞癌的治疗措施，目前治疗措施多为手术、放疗、化疗。手术是主要的治疗手段，由于淋巴结转移发生率高，多行局部切除和淋巴结清扫，同时大多数接受辅助放疗和化疗[2]。当局限于原发位点时，应考虑手术治疗，扩大切除达肿物周围3 cm，但是在头颈部常难以达到[18]。当原发肿瘤体积大，伴局部浸润、局部复发或远处转移时，应考虑化疗。超过50%的患者在确诊后会出现局部复发和远处转移，术后常结合局部放疗。有研究表明，仅手术治疗的患者，75%出现术后局部复发；手术结合放疗患者，复发率可降至20%；仅手术治疗患者3年生存率为25%，手术结合放疗患者3年生存率为80%[19-20]。总体上，由于NECs是恶性肿瘤，且局部复发和转移率高，需要多种治疗方案综合序列治疗，并长期随访，观察有无局部复发和远处转移。

4 预后

腮腺小细胞癌整体预后差，生存率低，2年生存率为50%，5年生存率为29.2%，但预后优于其他位点，如唾液腺小细胞癌5年生存率优于肺部小细胞癌(生存率<10%)。但是，超过50%的患者在确诊后会出现局部复发和远处转移[2]。颌面部其他部位和类型NECs仅为个别病例，无长期随访的生存率报道。研究发现以下因素可能会影响预后：(1)原发肿瘤直径大于3 cm时预后差，是对预后影响最大的因素；(2)CK20阴性时预后更差；(3)神经内分泌标记物免疫活性降低，阳性表现的数目少时，预后更差[9,21]。血清中NSE和pro-GRP水平升高者，与复发有关[9]。患者的年龄、远处转移也是预后的影响因素[15]。总体上，虽然NECs最常见于肺部，口腔颌面部NECs临床发病率低，但仍有一定的发病率，临床须给予重视。结合临床表现、影像学检查、组织病理学和免疫组化检查对NECs的正确诊断有重要意义。