痴呆的非药物干预研究进展☆

林亚洁 罗本燕○☆

痴呆是一种认知、行为和心理症状的综合征，包括记忆丧失，推理和沟通问题，以及损害日常活动能力的人格变化[1]。晚期痴呆患者丧失独立生活能力，且多伴精神行为症状（behavioural and psychological symptoms of dementia,BPSD）[2]。目前全球约有5000万人患有痴呆，其中三分之二是阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）。每年经济负担达1万亿美元，到2030年该数值预计增加一倍[3]。但目前尚无有效药物可治疗痴呆。为此，非药物干预 （Non-pharmacological interventions,NPIs）引起了广泛的重视。近年来多种NPIs相继出现，它们具有非侵入性，安全，副作用小等优点。本文将对认知干预、运动锻炼、感官刺激疗法、非侵入性脑刺激、多组分疗法等常见NPIs的适用人群、实施方案进行系统综述。

1 认知干预

1.1 认知刺激 认知刺激通过一系列的群体活动增强整体认知功能和社会功能，常见的有回忆疗法（reminiscence therapy,RT）和现实导向疗法（reality orientation approaches,RO）[4]。RT通常使用照片、音乐等有形的提示，激起患者的回忆并展开对话，有助于改善养老院内痴呆患者自评的生活质量[5]，但RT存在方法异质性问题，目前尚无标准化的方案[5]。RO是认知刺激的原形，通过呈现定向信息（如时间、地点、人物），使患者更好地理解他们周围的环境，从而增强控制感和自尊感，可显著改善痴呆患者的认知功能[6]。RO多为 5～7人的群体活动，频率多为 1～5次/周，每次30～90 min[6]。

1.2 认知训练 认知训练可通过完成一组标准化的任务来改善特定的认知功能，其对日常活动能力的作用效果不一致[4,7]。认知训练需要训练对象保留一定的认知功能，通常对象为轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)或早期AD患者，也可用于健康老年人。认知训练并不是越频繁越好，MEWBORN等[7]发现更短的训练时间（＜30 min）和训练频率（1～2次/周）对认知功能正常或轻度损害的老年人来说更有效。单纯记忆训练对MCI患者的记忆提升效果更好，而多域认知训练则具有更大的迁移效应。此外，基于计算机的训练方式相较传统纸质训练，更适合在家里进行，且可实现实时监测和自适应，未来将是认知训练重要的实施方式之一。

1.3 认知康复 认知康复通过恢复性或补偿性的方法帮助患者达到和维持最佳的身体、心理和社会状态，由医生、患者和照料者共同决定康复方案，重点在于改善日常活动能力和社会功能[4]。GREAT研究纳入426例轻度至中度认知障碍患者，发现3个月的认知康复与常规治疗相比，自我报告及护理者评级的目标达成评分更高，效果可维持至少6个月[8]。认知康复可根据痴呆的各个阶段灵活调整方案，且将照料者的需求也纳入考虑，但作为个体化干预方式，无统一的实施标准。

2 运动锻炼

规律的运动锻炼可改善认知功能，降低AD患病风险，同时还可缓解BPSD，加强日常生活能力[9-10]。运动锻炼可影响多个神经网络，适用于广泛的人群。运动方式的选择上，有氧运动相较其他运动形式有更明显的益处。WHO建议老年人（年龄≥65岁）每周进行至少150 min中等强度的有氧运动，或者至少75 min的剧烈运动，辅以肌肉强化运动。研究表明中等强度的有氧运动或联合运动对AD患者、存在AD风险人群、非AD性痴呆患者的认知功能均有益，且仅进行有氧运动比联合力量训练更有效[10]，仅进行非有氧运动则没有改善作用[9]。但近来一项多中心RCT研究发现中至高强度的有氧运动联合力量训练对改善轻中度痴呆患者的认知功能无效[11]。对于AD相关人群应慎重选择是否联合非有氧运动。

3 感官刺激疗法

痴呆的精神行为症状十分常见，AD患者中有50%～80%的人合并BPSD[2]。感官刺激疗法指使用日常物品刺激五种感官（听、视、触、嗅、味）中的一种或多种，目的是唤起患者的积极情绪，主要用于改善BPSD。

3.1 音乐疗法 音乐疗法是最常用的一种感官刺激疗法，通过调节情绪相关脑区的活性发挥治疗作用。音乐干预可减少痴呆患者的抑郁、焦虑症状和整体行为问题，但对认知功能的影响较为局限[12]。音乐疗法适应人群广泛，在痴呆后期阶段，人们很难用言语交流，但仍然可以哼唱或享受音乐，这可能与音乐记忆区域在AD患者脑区中相对保持完好有关。音乐疗法可分为主动和被动两种，被动疗法主要聆听音乐，主动疗法通过弹奏乐器或歌唱等活动参与音乐制作，音乐聆听可作为一种放松方式为患者提供长期影响，而主动疗法可通过社交互动使参与者获得额外的好处，现实中通常为两种方法的组合。对于可能存在BPSD或情绪问题的痴呆患者，推荐进行至少5个疗程以上的音乐治疗[12]。

3.2 光刺激治疗 睡眠障碍是AD患者常见的并发症，与痴呆之间存在双向关系。痴呆患者视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）发生退行性改变，黑色素视网膜神经节细胞（melanopsin retinal ganglion cells,mRGCs）受损，同时老年人由于社交活动受限，眼睛退化等原因使到达视网膜的光减少，从而导致昼夜节律紊乱，引起睡眠中断、认知障碍、精神行为异常等。光疗通过提供符合生理条件的光刺激促进内部昼夜节律与环境明暗周期同步。4周低强度（300～400 lux）的蓝白光照射可显著改善AD患者睡眠质量，降低抑郁和激惹评分[13]，而强光疗也存在改善痴呆患者睡眠的趋势[14]。此外，轻中度AD患者具有更完整的SCN，更适合作为光疗的治疗对象。冬季外部光线减弱，更适合强光疗。mRGCs对450～500 nm的短波光更为敏感，蓝光可能具有更好的效果。光疗对认知功能可产生适度的积极作用，但该结论采取的唯一指标为MMSE量表，结论较为局限[14]。

3.3 基于γ频带的外部脑刺激 作为较新型的治疗方式，γ频带脑刺激具有很大的发展前景，但其机制和临床疗效仍需进一步研究。γ电活动是指局部中枢神经回路中频率约为30～100 Hz的脑电图振荡，这种电活动与多种感觉和认知功能有关[15]，AD患者存在γ电活动紊乱[15]。动物实验表明40 Hz的光刺激可通过激活小胶质细胞减少脑内Aβ和p-tau，7 d的γ频带听觉刺激具有同样的作用，且两者结合的多感官刺激效果更佳[16]。临床实验也发现40 Hz的节奏感觉刺激可增强痴呆患者的认知功能，且轻中度的患者受益更大[17]。

4 非侵入性脑刺激

4.1 重复经颅磁刺激 综合多项随机对照试验表明重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可显著改善AD或MCI患者的认知功能，而多位点刺激比单位点刺激可能更有效，通常选择的干预位点为双侧背外侧前额叶（dorsolateralprefrontal cortex,DLPFC）[18-19]。 高频（20 Hz或10 Hz）刺激以及进行多次干预（≥10）疗效更佳，其改善认知的作用可维持至少1个月[18-19]。且rTMS对认知的增强作用并非针对特定人群，对抑郁症，精神分裂症等患者也有改善效果。此外，rTMS还对BPSD有积极作用[18]。

4.2 经颅直流电刺激 经颅直流电刺激 (transcranial direct current stimulation,tDCS)对认知功能的作用存在争议。对MCI和轻中度 AD患者，靶向 DLPFC的 tDCS（2 mA）可改善认知[20-21]。但对伴冷漠的中度AD患者，相同靶点的tDCS（2 mA）并未发现有效[22]。另一个常选择的靶点为颞叶皮质，一项荟萃研究的亚组分析显示与DLPFC相比，刺激颞叶具有更好的认知改善作用[20]。推测对轻中度的AD患者，刺激颞叶可产生更直接的记忆改善效果，然而该亚组分析的样本量较小，在靶点的选择上仍需大型实验进一步比较各靶点tDCS对不同阶段AD患者的收益。

4.3 经颅交流电刺激 迄今为止在痴呆患者中使用经颅交流电刺激 （transcranial alternating current stimulation，tACS）进行的研究有限。理论上，tACS或可通过产生40 Hz(γ频带)的振荡作用减少大脑中的淀粉样蛋白沉积。一项针对老年人的研究已证明tACS可增强θ-γ耦合和工作记忆，使其趋于恢复年轻状态[23]。针对AD的相关的临床试验已在进行[24]。

5 多组分疗法

痴呆作为一种复杂的综合征，多组分疗法(multicomponent therapy,MT)更符合疾病生物-心理-社会模型。鉴于干预方式的多样性，MT在方法组合上存在很大的异质性。

认知干预与运动锻炼联合是较常见的组合方式，对认知功能及非认知症状均有积极作用。目前的两项大型研究均在认知训练和运动的基础上结合了饮食控制或监测。FINGER试验表明MT（包括饮食、运动、认知训练和血管风险监测）可以改善或维持痴呆高风险老年人的认知功能[25]，但MAPT试验的结果表明，多域干预(认知训练，营养和运动)合并/不合并omega-3脂肪酸对记忆障碍老年人无显著改善[26]。两者得出不一致的结论可能源于干预对象的差异，MAPT试验纳入人群为体弱或具有主观认知障碍的老年人。DELRIEU等[27]进行亚组分析发现，在淀粉样蛋白阳性患者中，单独使用多域干预或与omega-3脂肪酸联合均可改善主要的认知结果。这些研究表明，选择痴呆高风险人群可能是MT的最佳对象。

另一种较热门的组合方式为认知训练结合非侵入性脑刺激。6周的认知训练附加每日10 Hz rTMS刺激可在标准治疗之外为轻度AD患者提供低风险的认知改善作用[28]。虽然存在相反的结论，但结合多项研究认为认知训练联合rTMS可能产生更大的收益[18]。tDCS联合认知训练的效果存在较大争议。在记忆训练基础上施加靶向左DLPFC的额外tDCS，对比假刺激未发现有显著差异[29]。而靶向左颞叶皮质的tDCS联合工作记忆训练相较单纯tDCS或认知训练可为AD患者带来更大的认知增强作用[30]。需进一步实验排除假刺激的干扰作用及明确有效的作用靶点。

6 总结与展望

本文综述了针对痴呆患者常用的非药物干预措施，初步总结了适用人群及实施方案。目前具有较明确的循证医学证据支持其有效性的NPIs包括运动锻炼和认知训练，这也是最常见的多组分疗法组合形式。此外，针对特殊的人群，部分疗法可能是一种安全且有潜力的干预措施，如音乐疗法对于并发BPSD的患者，光疗对于伴睡眠障碍的痴呆患者。rTMS或tDCS可产生短期的认知改善作用，并可能增强认知训练的效果。γ频带的脑刺激及tACS作为一种新型疗法或可直接影响AD病理，将是一种十分有前途的治疗方案。而各种NPIs具有不同的作用机理和作用位点，运用多组分干预或许获益更大，针对不同阶段的痴呆患者，选择互补的组分进行有效组合将是痴呆患者非药物干预的发展方向。

NPIs同样存在一些局限，多数NPIs尚无标准的治疗方案，且其机制并不十分明确。未来需更多地结合各种神经生理学指标或影像指标，通过明确各自作用途径更针对性地设计方案，并依靠大样本RCT筛选出最合适的干预参数。此外，本文仅从疗效和实施参数角度进行总结，在现实生活中，设计方案时的成本效益比及依从性同样十分重要。在我国，部分NPIs如认知训练、非侵入性脑刺激以及更复杂的多组分疗法等均存在依从性不高的问题，且临床普及率低。本文旨在介绍各类常见的非药物干预措施，为相关研究在中国的开展提供帮助。