阈下抑郁磁共振成像的研究进展☆

罗振业 齐张璋 邱少娟 黄力王颖

阈下抑郁（subthreshold depression，StD）是指个体出现抑郁症状，但未达到 《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）抑郁发作的诊断标准[1]，又称为亚临床抑郁（subclinical depression）或轻微抑郁（minor depression）。作为抑郁疾病谱中的过渡阶段，阈下抑郁可能会恶化成为抑郁症或经过干预后恢复，因此被视为抑郁症的重要风险指标。与抑郁症相比，阈下抑郁在人群中发生率更高，但往往由于症状较轻而被忽视。因此，识别阈下抑郁的风险标志对预防抑郁症至关重要。近年来磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）技术发展迅速，成为探索神经精神疾病病理机制的主要手段，但对阈下抑郁的研究非常少。本文从结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI） 和功能磁共振成像 （functional MRI，fMRI）等多个方面，对以往基于MRI技术的阈下抑郁研究进行总结，期望为阈下抑郁的神经生物机制和抑郁症预测提供客观依据。

1 结构磁共振成像研究

sMRI是根据脑组织中氢质子不同的弛豫特性，将脑组织结构差异以不同灰度特征呈现的成像技术，能在大脑形态学方面提供可靠信息[2]。目前阈下抑郁sMRI研究中最常用基于体素的形态学测量和皮层厚度分析。KUMAR等[3]研究表明，与健康老年人相比，阈下抑郁老年人右侧扣带皮质峡部皮层厚度减小。SZYMKOWICZ等[4]研究发现，阈下抑郁老年人右侧扣带皮质峡部皮层厚度增加与流调中心用抑郁量表 （center for epidemiologic studies depression scale，CES-D）评分呈正相关，提示扣带皮质峡部结构异常与抑郁症状产生存在相互作用。VULSER等[5]研究发现，与健康青少年相比，阈下抑郁青少年腹内侧前额叶、前扣带皮质和尾状体的灰质体积减小。OSLER等[6]研究发现，阈下抑郁个体背外侧前额叶皮层厚度与抑郁症状呈负相关。LI等[7]研究发现，与健康对照相比，阈下抑郁个体左侧丘脑和右侧前扣带皮质/内侧前额叶的灰质体积增加。HAYAKAWA等[8-9]两项研究发现，与健康女性对照相比，阈下抑郁女性双侧前扣带皮质的灰质体积减低，并与CES-D评分呈负相关，这提示前扣带皮质结构异常与抑郁症状产生有关。BESTEHER等[10]研究发现，阈下抑郁年轻人左侧海马灰质体积与90项症状清单（symptom checklist 90-revised，SCL-90-R）抑郁量表评分呈正相关。但SZYMKOWICZ等[11]研究显示，阈下抑郁个体海马体积与贝克抑郁量表（Beck depression inventory,BDI）评分呈负相关。ZHANG等[12]比较阈下抑郁者、抑郁症患者和健康对照的灰质体积发现，阈下抑郁者双侧眶额和左侧颞中回灰质体积较健康对照减小，但高于抑郁症患者。

综上，阈下抑郁者脑结构异常主要涉及前额叶、前扣带皮质、扣带皮质峡部及海马，提示这些脑区异常参与抑郁症状，并可作为抑郁症的风险指标。但目前研究结果并不一致，可能由于阈下抑郁的定义及入组标准不统一，导致抑郁发作程度、持续时间等不同，并且各研究样本量普遍较小，研究对象的年龄和性别对研究影响也较大。

2 弥散张量成像研究

DTI是从不同方向对组织内水分子扩散进行量化的成像方法，能提供微观组织的整合信息，观察和追踪脑白质纤维束的完整性及连通性，其参数指标包括部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、 平均扩散系数（meandiffusivity，MD）、径向扩散率（radial diffusivity，RD）等[13]，其中 FA 值减低反映白质完整性缺失，RD值反映轴突的脱髓鞘作用水平[14]。VULSER等[15]利用纤维束示踪的空间统计分析方法发现，阈下抑郁青少年胼胝体前部和膝部、右侧扣带束和胼胝体前部与前扣带皮质间纤维束的FA值降低，RD值增高，此外，在纵向分析中还发现阈下抑郁个体胼胝体前部到前扣带皮质纤维束FA值减低对抑郁症的发展具有预测作用。HAYAKAWA等[8-9]两项研究发现，阈下抑郁女性右侧前扣带束的FA值降低与CES-D得分呈负相关，RD值增高则与CES-D得分呈正相关，这说明抑郁症状严重程度与右侧前扣带束的白质完整性缺失有关。

综上，目前研究结果认为阈下抑郁个体胼胝体到前扣带皮质的纤维束及扣带束FA值和RD值降低与抑郁症的发展有关，但目前对于阈下抑郁DTI的研究比较少，研究结果仍缺乏代表性。

3 功能磁共振成像研究

功能磁共振成像包括静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI，rs-fMRI）和任务态功能磁共振成像（task functional MRI，task-fMRI）。目前 rs-fMRI主要有两个方面，分别是脑区之间的功能连接水平及局部脑区自发神经活动水平。

3.1 静息态功能连接功能连接是通过测量静息态下两个脑区之间时间序列信号的相关系数，反映脑区之间连接效率和处理信息的协调性[16]。HWANG等[17]使用独立成分分析技术的研究显示，阈下抑郁个体默认网络和腹侧纹状体之间及默认网络内的功能连接较健康对照增加，并且默认网络和腹侧纹状体之间的功能连接与CES-D评分呈正相关。纹状体是参与奖赏功能的结构，这提示抑郁症状与奖赏回路相关。HWANG等[18]使用功能连接分析发现，与健康对照相比，阈下抑郁个体认知控制网络内部功能连接降低。SCHULTZ等[19]进行脑功能网络研究发现，阈下抑郁个体认知控制网络与全脑的功能连接减低，并与CES-D评分呈负相关，说明认知控制网络在抑郁情绪调节中起重要作用。一项探讨行为激活对阈下抑郁影响的研究使用独立成分分析技术发现，与非干预组相比，接受行为激活的干预组默认网络前部和背侧前扣带皮质之间的功能连接减少，并且这种减少与反映生活质量的欧洲五维健康量表（EuroQOL-5 dimension，EQ-5D）评分增加相关，提示这种功能连接异常与抑郁症状改善有关[20]。ELY等[21]和ZHU等[22]研究均发现，阈下抑郁个体缰核与默认网络之间的功能连接增加。

目前，阈下抑郁个体功能连接异常的研究结果主要涉及默认网络和认知控制网络，说明这些脑区功能连接异常与阈下抑郁个体抑郁情绪的发生和调节密切相关。但同样因为阈下抑郁的定义、入组标准差异及样本量不足等，目前研究的结果存在局限性。

3.2 静息态局部功能活动局部一致性（regionalhomogeneity，ReHo）是通过计算某一体素与其相邻体素的肯德尔和谐系数来反映局部脑区神经元在时间序列的同步性[23]。MA等[24]研究发现，与健康对照相比，阈下抑郁个体在右侧眶额、左背外侧前额叶、左中央后回、左额中回及颞下回中ReHo值减低，双侧岛叶和右侧背外侧前额叶的ReHo值则增高。

低频振荡振幅 （amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）是通过傅立叶变换计算脑静息状态下血氧水平依赖信号振动幅度的变化，从而反映大脑各区域代谢活动水平[25]。LI等[26]研究发现，与健康老年人相比，阈下抑郁老年人背侧前扣带皮质前部ALFF值增高。另一项fMRI研究发现，与对照组相比，未接受训练的阈下抑郁个体右前岛叶和右额中回ALFF值增高，经过4周偏倚修改训练后，阈下抑郁者右前岛叶和右额中回的ALFF值较前减低[27]。

以上研究结果说明在未诊断为抑郁症的阈下抑郁个体，前额叶、前扣带皮质及岛叶已存在自发活动改变。但目前关于阈下抑郁局部脑区自发活动方面的研究较少，在未来仍需进一步研究。

3.3 任务态功能磁共振成像task-fMRI基于任务模块，能够通过对比受试者完成任务时的脑区激活情况，实时反映病理状态个体在处理相同任务时的脑功能活动异常[28]。一项基于奖赏任务的fMRI研究发现，与健康对照比较，阈下抑郁个体中腹侧纹状体的活性降低，并与抑郁症状呈正相关，并且在随访中发现腹侧纹状体活性降低可以预测阈下抑郁个体发展为抑郁症的风险，这说明腹侧纹状体通过奖赏机制参与抑郁情绪产生和抑郁症发展[29]。一项针对阈下抑郁个体基于自我参照任务的fMRI研究表明，与非干预组相比，接受行为激活的干预组背内侧前额叶激活程度增加，并与抑郁症状改善呈正相关，这说明背内侧前额叶可预测行为激活对阈下抑郁个体的干预效果[30]。YANG等[31]基于控制记忆的fMRI研究发现，与健康对照相比，阈下抑郁个体前额叶、舌回和中央前回激活增加。

4 机器学习

虽然单变量分析方法已经发现阈下抑郁个体存在神经解剖学和功能上的差异，但这种群组水平的分析仍有一定局限性。机器学习则能突破这种局限，其常见方法包括支持向量机、高斯过程分化等。目前，MRI数据结合机器学习的方法已应用于阈下抑郁的预测：MODINOS等[32]利用支持向量机分析fMRI数据的研究发现，双侧杏仁核、岛叶、前扣带皮质和前额叶可有效识别阈下抑郁；ZHU等[22]利用支持向量机算法分析脑网络功能连接研究发现，丘脑、后颞上沟、扣带皮质、顶上小叶及额上回在预测阈下抑郁中具有很高准确率。

综上，fMRI与机器学习的结合能更有效识别阈下抑郁个体，但目前机器学习仅应用在fMRI的研究，未来应结合更多MRI技术进一步研究。

5 结语与展望

MRI研究为探索阈下抑郁的神经生物机制提供了一条新颖而有价值的途径。阈下抑郁的神经影像学研究表明，前额叶、前扣带皮质、海马、丘脑和纹状体等部位结构和功能异常可能是阈下抑郁的神经生物基础，并且能为抑郁症的预测提供客观依据。结合 sMRI、DTI、rs-fMRl、taskfMRI等成像方法可以更好地从系统水平理解阈下抑郁与抑郁症的关系。但目前对阈下抑郁的研究仍有几个问题值得关注：首先，对阈下抑郁的定义和入组标准仍缺乏统一性，导致抑郁发作程度、持续时间等对研究结果影响较大；其次，关于阈下抑郁的研究数量较少，样本量普遍较小，且多为横断面研究，也缺乏与抑郁症患者的比较，这使得研究结果缺乏代表性；最后，目前阈下抑郁神经影像学研究缺乏全面的分析，可使用更多分析方法进行研究，如脑局部功能活动或能提供代谢信息的动脉自旋标记和磁共振波谱等方法，并且应更多地结合情绪、认知、生化等多方面信息进行分析。