甲状腺疾病与认知障碍的研究进展☆

袁莉莉 栾迪 杨倩 周志明徐阳 汪凯

甲状腺疾病患者常合并精神神经症状及高级认知功能障碍[1]，部分患者甚至以情绪障碍、健忘、自制力差、注意力不集中等作为首发症状就诊。在新生儿或胚胎期，甲状腺激素分泌过少会导致严重智能障碍的观点已达成共识。但是，目前成年发病的甲状腺疾病对认知功能影响的研究结论并不一致。本文就成年人甲状腺疾病与认知障碍两者关系的研究进行综述。

1 原发性甲状腺功能减退症(甲减)与认知功能

原发性甲减是甲状腺本身病变致甲状腺激素减少的低代谢综合征。成年发病的甲减可能引起记忆、反应能力、注意和执行功能等方面的认知障碍；70%～90%的甲减患者伴有情感淡漠、心理活动加工速度下降、记忆力减退等[2]。一项前瞻性、开放性干预研究[3]发现甲减患者依赖于海马和额叶区域完整性的空间、联想及言语记忆受损，注意和反应抑制能力与对照组无明显差异，且记忆缺陷得分与TSH值成负相关；通过补充甲状腺素后，患者仍遗留空间、联想记忆障碍，而言语记忆有所改善。病情严重的甲减患者反应速度、执行能力明显下降[4]。而在另一项大规模人群队列研究中，老年人甲减与轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）之间未得到阳性结果[5]。

研究人员借助影像学及电生理技术，找出一些甲减患者脑结构、功能及脑电方面发生变化的证据。较早时期的颅脑磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）研究揭示甲减治疗后患者较治疗前脑体积有所增加，研究人员认为这种变化与体内甲状腺激素过低有关，并可能涉及到水钠平衡、血流动力学、渗透压调节等多方面。一项采用脑功能性磁共振 (functional magnetic resonance imaging of the brain,FMRIB)研究[6]结合配准与分割工具显示成年发病的甲减患者与对照组比较，右侧海马体积缩小。海马是负责多种学习和记忆能力的关键结构，且存在甲状腺激素受体的高表达，所以海马对甲状腺激素的作用高度敏感[1]。甲状腺激素过低可能会对海马相关的学习和记忆功能产生不利影响。国内研究者曾发表在《Brain》杂志上的一项FMRIB研究发现甲减患者执行工作记忆任务时，任务诱发的默认模式网络区域内去激活现象会出现变化[7]。SINGH等[8]通过采用弥散张量成像技术进行研究，发现甲减患者脑白质纤维束的测量数值改变，记忆障碍评分与双侧下额枕束FA值成负相关，与右前丘脑辐射平均弥散率成正相关，研究者推测白质纤维的微结构变化可能是甲减患者出现记忆障碍的潜在机制。早期的PET结果显示重度甲减的脑葡萄糖代谢率和脑血流量在整个全脑区域出现下降。另一项PET结果显示甲减患者在一些特定脑区域出现糖代谢下降，这些区域包括与认知功能关系密切的海马、杏仁核、前扣带回后部以及左扣带回前膝上部、右扣带回后部，但是补充甲状腺素可以逆转这种糖代谢下降情况[9]。同时，神经电生理技术也逐渐被应用于甲减患者。NAZLIEL等[10]通过脑电研究技术评价低水平的甲状腺激素对认知功能的影响，事件相关电位(event-related potentials,ERP)结果表明患者在电极位置 FZ、CZ和 PZ的N200和P300潜伏期明显长于对照组。甲减患者的听觉诱发电位研究也显示他们的P300潜伏期明显延长[11]。这些研究在一定程度上支持甲状腺激素过低对脑电生理产生不利影响的观点。动物研究显示低水平甲状腺激素可引起脑内淀粉样蛋白生成增加，Tau蛋白异常磷酸化，而这些神经生化学改变与阿尔茨海默病 （Alzheimer disease，AD）发病密切相关[12]。

2 甲状腺功能亢进症(甲亢)与认知功能

甲亢是甲状腺产生过多甲状腺激素而引起甲状腺毒症，73.3%的甲亢是由Graves病所引起的。甲亢患者焦虑、抑郁的发生率较高，分别高达60%[13]。对于甲亢引起认知障碍的描述可追溯到1835年，但是甲亢患者的认知功能是否受损一直存在争议。甲亢患者在执行威斯康森卡片分类试验和N-Back任务时，其执行功能及工作记忆等方面的认知表现明显差于对照组。另一项采用威斯康森卡片分类测试、连线测试A和B、数字广度测试等测试的行为学研究却得出阴性结论。RIGUETTO等[14]采用简易精神状态量表（mini-mental state examination,MMSE），没有找到明确的证据表明Graves病所致的甲亢患者存在认知障碍。我们团队已通过注意网络测试发现首诊的甲亢患者存在注意警觉、执行控制功能障碍[15]；在爱荷华博弈测试及骰子试验的研究中，Graves病所致的甲亢患者表现出较差的风险决策能力[16]。

上世纪中期，已有研究人员开始研究甲亢脑内的血流量和耗氧量等变化情况。一项PET研究显示甲亢脑内边缘系统糖代谢与对照组相比显著下降；顶下叶和后扣带回的激活情况与患者焦虑和抑郁得分相关。ELBERLING等[17]的磁共振波谱(magnetic resonance spectrum,MRS)研究发现，由Graves病引起的尚未治疗的甲亢患者额叶和枕叶灰质、顶枕叶白质的总胆碱，顶枕叶白质和额叶灰质的肌醇含量下降，而且这些脑区涉及记忆、执行功能。另一项MRS研究结果显示甲亢的扣带回后部谷氨酸含量减少，该区域被认为可能参与正常认知功能的维持[18]。有研究招募正常男性被试，在征得他们同意的情况下，通过短时期给予外源性甲状腺激素使被试处于甲亢状态，再结合静息态FMRIB提示被试颞极与认知控制网络连接增强；高分辨3D T1加权像显示被试者右后小脑灰质体积增加，双侧视皮层和前小脑灰质体积减少，涉及的小脑区域可能与执行功能有关，从而证明过量的甲状腺激素对脑功能产生不利影响[19]。另一项甲亢患者的静息态FMRIB研究发现小脑后叶和内侧额回之间的内在功能连接减少，默认模式网络、注意网络、视觉网络和认知网络都呈现异常的基于种子点的功能连接，这些改变可能是甲亢发生认知障碍的潜在机制[20]。近年，ZHI等[21]MRI研究表明甲亢患者的双侧内侧额回体素镜像同伦连接值下降，且大脑半球内侧额回间不同步与情景记忆Z分值成正相关；并首次采用低频波动幅度(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和区域均匀性(regional homogeneity，ReHo)研究甲亢异常自发活动，发现患者左额中回和左后扣带皮层ALFF明显低于对照组。除了影像学技术以外，还有研究者运用听觉诱发电位技术，并使用奇异谱分析发现首诊甲亢患者的过滤后信号出现改变[22]。海马长时程增强（long-term potentiation，LTP）是学习记忆的结构基础，甲亢模型大鼠发生海马内LTP损伤，这可能是甲亢导致认知障碍的神经生理学机制[23]。

3 桥本氏甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）与认知功能

抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody,TGAb）、抗甲状腺微粒体抗体（antithyroid microsomal antibody,TMAb）及甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroidperoxidase autoantibody,TPOAb）等抗甲状腺抗体的检测可以帮助HT的诊断。HT的甲状腺功能无特异性变化。20世纪60年代，学者BRAIN等[24]第一次提出伴随HT存在的脑病，即桥本氏脑病。这类疾病以行为改变和认知障碍为突出表现，糖皮质激素治疗效果较好[25]。HT在甲状腺功能正常或异常情况下都可以出现脑病。桥本氏脑病是HT所引起的特殊且严重的认知障碍，患病率为2.1/10万。未合并脑病的HT患者是否伴有可测查的认知障碍呢？其中一项研究发现HT但甲状腺功能正常患者存在执行功能、视觉和语言记忆、听觉工作记忆方面认知损害。DJUROVIC等[26]招募130例长期左旋甲状腺素替代治疗的HT患者，运用MMSE、言语流畅性测试、TMT连线试验等行为学检查，结果表明HT患者在概念追踪、语言、执行功能及注意等方面表现较差，而且TPOAb和TgAb滴度与生活质量分数成负相关。目前有研究认为TPOAb可能与HT相关认知障碍的发病机制有着潜在的联系。

既往神经影像学研究发现HT患者血清中TPOAb值与前扣带回后部的糖代谢情况明显相关，前扣带回后部被认为参与情绪调控。有研究者提出，由HT引起的颅内血管炎症可能是HT相关认知障碍的发病基础。一项采用SPECT技术的研究显示：HT患者出现异常脑灌注，但他们的甲状腺功能处于正常范围。BLADOWSKA等[27]MRI平扫未发现HT患者存在中枢神经系统受累的迹象，但是MRS结果显示HT的左顶叶白质和扣带回后部N-乙酸门冬氨酸/肌酸比值明显降低。但另一项研究否认HT患者存在认知损害，结合结构和功能性MRI未发现灰质密度、功能连接以及记忆相关脑区活动有任何异常变化[28]。

4 亚临床甲状腺疾病与认知功能

亚临床甲状腺疾病是指实验室检测发现促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）值高于或低于参考值范围，但患者无或轻微症状的一类甲状腺疾病。亚临床甲减或甲亢都属于亚临床甲状腺疾病。亚临床甲减约占老年人口的20%；有研究者认为亚临床甲减可能会进展为甲减。上述甲减与认知功能部分提及的研究同时也以亚临床甲减作为研究对象，发现他们也出现言语、空间记忆损害，然而药物替代治疗后，认知损害逐步恢复正常[3]。另一项以甲减和亚临床甲减为测试对象的研究也表明亚临床甲减存在工作记忆损害，这与额顶叶网络紊乱可能有关系。近期GÖBEL等[29]结合神经心理学测试和静息态FMRIB对实验诱导的亚临床甲减患者进行研究，同样发现患者出现工作记忆损害，且在默认网络中楔叶整合减弱。神经电生理技术也被研究者用于检测亚临床甲减认知情况。听觉诱发电位[11]和视觉诱发电位结果分别显示亚临床甲减组的P300潜伏期和对视觉刺激的反应时长于对照组。而OJALA等[30]提出反对意见，他认为亚临床甲减不会引起认知障碍。

老年人群的亚临床甲亢患病率比青中年人更高。到目前为止，一些有关亚临床甲亢与认知功能关联的文献多是基于老年人群研究，且选取的测试方法相对简单、敏感性较低。其中有一种观点认为，亚临床甲亢可能使老年人患痴呆的风险增加。在CERESINI等[31]研究中，亚临床甲亢的MMSE得分低于甲状腺功能正常被试，这个结果为支持亚临床甲亢存在认知障碍的观点提供了客观依据。另一项老年人群研究显示，TSH＜0.10 mIU/L的亚临床甲亢可能有更高的痴呆风险和更严重的认知功能减退，而TSH＞0.10 mIU/L的亚临床疾病未发现该现象[32]。HU等[33]以中国老年人群为研究对象，并未发现亚临床甲亢与AD和MCI之间有关。

5 小结与展望

成年人甲状腺疾病与认知障碍之间可能存在某种联系。临床工作中，应充分认识到甲状腺疾病与认知障碍二者间的关系，避免将甲状腺疾病引起的认知障碍与其他神经精神疾病相混淆，造成误诊误治。未来的研究需借助神经影像学、电生理及分子生物学等技术及早识别甲状腺疾病相关认知障碍的特征性改变，并积极探究甲状腺疾病引起认知障碍的发病机制，以进一步指导临床医师对此类患者进行有效防治。