阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿研究进展☆

王泽宁 朱苗娟 任海军

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是一种常见于老年患者的创伤相关疾病。CSDH的治疗首选手术治疗，而钻孔引流是最常用的手术方式，它可以快速解除血肿对脑组织的压迫，从而解决因颅压升高而引起的一系列相关症状。但是有研究发现CSDH钻孔引流术后的复发率为10.7%～14%，死亡率为3.5%～12%[1-3]。钻孔引流术后存在着高复发和高死亡的风险，同时术后也可能出现严重的并发症，包括硬脑膜下、脑室内、硬脑膜外的出血和颅内感染，颅内压的突然增高和急性脑水肿。如果不及时救治，会导致脑疝，危及患者生命。因此，需要发现有效的药物来预防这些情况发生，从而改善患者预后[4-7]。阿托伐他汀被认为是治疗CSDH的有效药物之一。因此本文就阿托伐他汀治疗CSDH的研究现状进行综述。

1 阿托伐他汀治疗CSDH

阿托伐他汀的化学分子结构含有一个氮杂环和苯环，经研究发现阿托伐他汀有抗血管生成效应，可以抑制血管 内皮生 长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），同时也具有抗炎作用，减少肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）的生成，从而达到治疗的效果[8-9]。一项基础研究还发现，在大鼠创伤性颅脑损伤后使用1mg/（kg·d）剂量的辛伐他汀可以显著减少激活的小胶质细胞和星形胶质细胞的数量[10]。因为小胶质细胞为神经系统的炎症细胞，此项实验表明他汀类药物也许能通过抑制小胶质细胞的作用进而抑制炎症反应，改善患者的预后。这些广泛的影响使得我们很难知道阿托伐他汀治疗CSDH的确切机制。目前的一些研究表明阿托伐他汀在临床上治疗CSDH是有效的[11-14]。下面将从以下三个方面对阿托伐他汀治疗CSDH的有效性进行分析。

1.1 阿托伐他汀对CSDH体积的影响在保守治疗中，减少血肿量是治疗CSDH的关键。如果阿托伐他汀能够有效地减少血肿体积，会在CSDH的治疗中有重要作用。首先一项动物实验表明在CSDH大鼠模型中，阿托伐他汀治疗组相较于生理盐水组，血肿体积有明显减少，同时大鼠神经功能情况得到改善，且发现阿托伐他汀可以抑制TNF-α和IL-6以及VEGF基因的表达[15]。此外有4项临床研究描述了这一点。WANG等[11]给予剂量为20 mg/d的阿托伐他汀治疗CSDH，疗程为1～6个月。在治疗的第1个月内，血肿体积从(48.70±20.38)mL 降至(16.64±14.28)mL，样本量为22例。XU等[12]进行了一项回顾性研究，给予同样剂量（20 mg/d）的治疗，在口服给药的第1个月内，血肿体积从(20.83±4.49)mL减少至 (11.40±4.46)mL，样本量为7例。另一项回顾性研究则纳入GCS评分13～15分的12例病例，在给予阿托伐他汀治疗后3个月血肿消退率为75%，而对照组为42%，同时服用阿托伐他汀组仅有2例需要再次手术，而对照组则有7例[16]。这初步表明在某些CSDH患者中完全可以用阿托伐他汀进行保守治疗而不行手术治疗。在一项较大规模的II期临床试验中表明，接受阿托伐他汀治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，血肿体积下降幅度更大。服用阿托伐他汀的患者比服用安慰剂的患者平均血肿体积降低12.55 mL，具有统计学意义。同时该研究表明阿托伐他汀可能对≥65岁或血肿体积≥30 mL的患者更有效[13]。此外，有研究表明阿托伐他汀+小剂量糖皮质激素在减少CSDH患者血肿体积比单纯阿托伐他汀更有效[17-18]。这些结果需要在随机安慰剂对照试验中进一步证实。虽然外文期刊已经发表了一些关于阿托伐他汀治疗CSDH疗效的研究，但这些研究给予的剂量是一致的。口服20 mg/d阿托伐他汀1～3个月是目前阿托伐他汀治疗的最主要选择[11-13]，因为这个剂量运用于高脂血症患者时副作用最小。之前有研究发现口服阿托伐他汀80 mg/d可增加脑出血的风险[19]。而国内一些研究表明服用较高剂量（40 mg/d）阿托伐他汀治疗CSDH会具有更显著的疗效，血肿体积、复发率及神经功能改善情况均具有更明显优势[20]。目前国内外使用阿托伐他汀治疗CSDH时对剂量，疗程等无统一标准，需要更高质量的随机对照研究将治疗剂量，疗程等纳入研究范围，从而达到最佳的治疗效果。

1.2 阿托伐他汀对CSDH复发率的影响CSDH患者脑肿胀不完全，即使在血肿完全清除后，也伴有硬膜下间隙的长期存在。因此，CSDH患者的复发率较高。阿托伐他汀能否有效降低复发率成为研究的焦点。WANG等[11]首先报告了23名参与者接受阿托伐他汀治疗。他们研究表明在阿托伐他汀干预后随访中有1名患者因病情恶化而接受手术，血肿体积增加，其余22名患者症状改善，没有复发。与此同时，一项有102名患者参与的研究表明，阿托伐他汀作为手术辅助用药可以显著降低复发风险或延长复发血肿的时间[12]。但是这些研究样本量较小，还需更多随机对照研究来证实其减少复发的有效性。最新的一项荟萃分析[21]结果显示，与未接受阿托伐他汀治疗的CSDH患者相比，无论是手术患者还是未手术患者，阿托伐他汀均能有效降低需要手术治疗的复发率 (OR=0.30,95%CI=0.19～0.48,P＜0.00001)，提高患者神经功能恢复率 (OR=1.75,95%CI=1.08～2.83,P=0.02)。此项研究结果表明慢性硬膜下血肿患者接受阿托伐他汀治疗后可改善预后。此外，阿托伐他汀还可以改善神经功能恢复。初步的这些研究表明阿托伐他汀可以减少CSDH的复发率，还需进一步的研究来提供充分的循证学依据。

1.3 阿托伐他汀对CSDH手术患者的影响CSDH的一线治疗为手术治疗，故可选择阿托伐他汀作为术后辅助用药这一治疗方案。那么阿托伐他汀作为手术辅助用药是否有效？TANG等[22]的研究表明，在接受单独手术的120名患者中复发率为15%，而在接受手术并在围手术期接受阿托伐他汀治疗的125名患者中仅有4.8%的患者复发，二者具有统计学意义。另一项研究表明，阿托伐他汀组术后改善率为97.4%(38/39)，而单纯手术治疗组为 80.9%(51/63)，这也说明阿托伐他汀作为手术的辅助药物产生了有益的效果[12]。刘超等[23]的临床试验分为实验组（钻孔引流术后给予20 mg/d阿托伐他汀，连续服用2个月）和对照组（仅行钻孔引流术），其结果显示治疗后2个月实验组患者的血肿量低于对照组,而且实验组患者治疗后1周颅内积气量,引流管留置时间、住院周期均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。这表明与单纯使用钻孔引流术比较,钻孔引流术联合阿托伐他汀治疗CSDH更能促进残留血肿吸收,降低颅内积气量,改善患者预后。此外，国内的一些其他研究人员对联合治疗进行了大量对照研究，其大部分结果显示术后辅助用药可减少复发和改善患者预后。结合目前的研究现状，阿托伐他汀治疗CSDH可能是有效的，但是单纯应用阿托伐他汀治疗CSDH的临床效果及适应证都尚未明确，故手术联合阿托伐他汀这一治疗方案也许是目前最佳治疗选择。但联合治疗的研究目前存在病例数少、研究范围小的缺陷。目前亟待一项大规模、多中心、随机化研究的结果，希望能对阿托伐他汀作为辅助用药的有效性提供一个更可靠的答案。同时有望在世界范围内建立一个慢性硬膜下血肿国际合作研究计划，这对未来的随机对照试验和产生基于证据的指南有积极的促进作用[24]。

2 总结与展望

随着人口老龄化问题的加重，CSDH的发病率会日益上升，这使得CSDH的治疗成为一项挑战。目前初步的一些研究表明，阿托伐他汀治疗CSDH是有效的，我国多家医院也已联合在2018年12月份开展阿托伐他汀治疗CSDH的二期临床试验。在以后的研究过程中可以将药物剂量，疗程等进行深入探讨，从而为阿托伐他汀治疗CSDH提供更充分的临床证据。