盐酸丁螺环酮致恶性综合征1例

安翔宇 谢伟峰 张灿秀吴义娟 曲彦

恶性综合征是抗精神病药物导致的罕见严重不良反应，在服用抗精神病药物患者中的发病率为0.01%～0.02%[1]。盐酸丁螺环酮是一种新型的抗焦虑药物，因其不良反应较少等优点，目前广泛应用于临床。盐酸丁螺环酮引起的恶性综合征极为少见，对其诊疗经验较少，极容易造成误诊、漏诊。本院收治1例口服盐酸丁螺环酮后诊断为恶性综合征的青年患者，为提高临床医生对该药物及疾病的认识，提高临床诊治的成功率，现给予报道。

1 临床资料

患者男，24岁，学生，未婚。因“头晕头痛1 d”于2019年6月21日入我院。1 d前因“焦虑状态”口服40 mg盐酸度洛西汀、0.5 mg劳拉西泮、10 mg盐酸丁螺环酮，2 h后突发持续性头痛头晕，伴有恶心、呕吐及视物模糊，神志清楚，无发热，无言语异常及意识改变，四肢活动无明显异常。患者病情在数小时内持续加重，迅速出现神志恍惚、言语异常，伴有共济失调、四肢肌肉强直及抽搐症状，最高体温39℃，无畏寒、寒战。遂立即到当地医院予抗炎、甘露醇、退热等对症支持治疗，另给予氟哌啶醇5 mg肌肉注射及咪达唑仑10 mg静脉注射镇静治疗。患者病情仍未见明显好转，次日转入我院重症医学科，入科时体温37.2℃，脉搏 100次/min，呼吸 28次/min，血压 106 mmHg/50 mmHg。呈深镇静状态，时有躁动，全身大汗，双侧瞳孔等大等圆，直径2 mm，双侧对光反射迟钝。呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量细湿罗音。四肢肌肉呈强直痉挛状，偶有抽搐。脑膜刺激征阴性，病理反射均未引出。腰椎穿刺结果示：颅内压100 mmH2O，脑脊液无色透明，葡萄糖4.03 mmol/L （正常值 2.5～4.5 mmol/L）， 氯 110 mmol/L（正常值120～130 mmol/L），蛋白定量0.424 g/L（正常值0.2～0.4 g/L）。血液检查显示：白细胞13.44×109/L（正常值3.5×109～9.5×109/L），中性粒细胞计数 10.63×109/L（正常值1.8×109～6.3×109/L）；全程 C 反应蛋白 78.54 mg/L（正常值0～4 mg/L）；肌酐 140.32 μmol/L（正常值 57～97 μmol/L）；肌酸激酶25380 U/L（正常值 50～310 U/L）；凝血功能无明显异常。患者颅脑CT示左侧顶叶后部条索状高密度影；颅脑MR示左侧顶叶可见稍长T2信号，稍高FLAIR信号，弥散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）呈稍高信号，磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）未见异常低信号。追问家族史，其表哥曾口服利培酮、氟哌啶醇后出现相似症状，入当地医院治疗无效并死亡。

患者无明确的热环境接触史和剧烈劳动史，凝血功能无明显异常，可排除热射病；患者无外伤史，无苦笑面容、张口困难及角弓反张，肌肉抽搐发作时无明显声光等诱发因素，可排除破伤风；患者脑脊液检查正常，颅脑影像学改变考虑少量出血，可能是强直痉挛导致，排除脑炎与静脉窦血栓形成。经多学科会诊最终诊断为“恶性综合征”。给予冰毯、冰帽物理降温治疗；丙泊酚0～10 mL/h泵入、咪达唑仑0～10 mg/h泵入镇静治疗，维持Richmond躁动-镇静评分 （Richmond agitation-sedation scale，RASS）在-3～0分；持续床旁血液滤过治疗清除肌酸激酶。1 d后评估，患者治疗效果不理想，加用冬眠合剂后肌肉强直症状无明显缓解，不能排除氯丙嗪及丙泊酚加重病情，遂停用所有多巴胺受体拮抗剂及丙泊酚，给予深度镇静后气管插管接呼吸机辅助呼吸，并采用阿曲库胺+溴隐亭方案控制肌肉强直症状。应用12 h后，患者肌肉强直症状较前改善。渐停用肌松、镇静治疗。3 d后复查肌酸激酶1072 U/L，肌酐正常，遂停止床旁血液滤过治疗并拔除气管插管。患者治疗期间因恶心、呕吐肌注胃复安10 mg后出现眼球上视、肌张力短暂增高症状，给予小剂量咪达唑仑静脉推注后快速缓解。患者住院后期病情稳定。住院25 d后，患者痊愈出院，建议停用所有抗精神病药物。至今病情未再复发。

2 讨论

本例患者有明确的家族史，且首次服用盐酸丁螺环酮后出现恶性综合征症状。恶性综合征发病机制尚未完全明确，目前认为主要是抗精神病药物引起神经元内多巴胺受体阻断和骨骼肌肉细胞纤维毒性导致[2-3]。多巴胺受体拮抗剂可以导致恶性综合征。丁螺环酮作用机制复杂，可作用于脑内神经突触前膜的多巴胺受体，并且对多巴胺能系统具有独特的双向调节效应：小剂量时激动多巴胺受体；高剂量时则表现出典型的多巴胺受体拮抗作用，提高中脑多巴胺神经元兴奋性。另外有研究显示，恶性综合征有明显的家族聚集现象，这可能与遗传因素有关[4-6]。BUTWICKA等[7]研究显示，部分缺乏 CYP2D6酶活性的患者在应用左旋丙嗪及氟哌啶醇后出现恶性综合征症状，部分缺乏CYP1A2酶活性的患者在服用奥氮平后出现恶性综合征症状。

本例报告中，根据患者的临床症状、病史及家族史，诊断较为明确。目前对于恶性综合征的诊断主要根据“德尔菲法”[8]。治疗原则上，最重要的是停用相关药物。其次，早期应用溴隐亭等多巴胺能药物，给予镇静、降温、补液等对症支持治疗也至关重要。

本例患者在确诊后迅速停用相关的抗精神病药物，这是治疗恶性综合征的第一个关键步骤。另外，在本例患者前期治疗中，应用氟哌啶醇、冬眠合剂后患者出现肌强直症状加重现象，这可能与氟哌啶醇、氯丙嗪对多巴胺受体的拮抗作用有关。在后期治疗中，患者应用丙泊酚后也出现了肌强直、癫痫样发作等症状，可能是由于丙泊酚对大脑代谢具有抑制作用，以及可能引起罕见的惊厥、癫痫样运动等不良反应，故不排除其导致肌强直加重的可能。此病例提示，对于疑似恶性综合征的患者，在诊断之前应避免应用氟哌啶醇镇静；在确诊之后，避免应用冬眠合剂及丙泊酚镇静。由于大多数恶性综合征患者在疾病急性期出现高热、大量脱水症状[9]，更有继发横纹肌溶解症的报道[10]，遂应积极降温，补充血容量，纠正电解质及酸碱平衡紊乱，防止肾衰竭，必要时给予床旁持续血滤治疗。药物治疗方面，本例给予了苯二氮类镇静药物。相关研究[11-12]皆建议给予静滴劳拉西泮1～2 mg/4～6 h作为恶性综合征的一线干预措施，其可在24 h内显著改善肌强直、发热及缄默症状。对于常规药物无法控制的肌强直，给予气管插管辅助下的肌松剂联合溴隐亭治疗在本例中证明有效。有报告显示，应用多巴胺能药物溴隐亭、金刚烷胺可改善恶性综合征患者的帕金森症状，缩短住院时间，降低死亡率[13]。值得注意的是，溴隐亭可以导致恶心、呕吐及低血压症状，且恶性综合征治愈后应继续使用10 d，避免过早停药导致复发[11,14]。在预后方面，本例患者痊愈出院，无神经系统后遗症发生。但是，相关报道显示[15]，恶性综合征残余的心动过速、血压波动、多汗等紧张性症状和帕金森样症状在部分病例中可持续数周至数月，本例患者出院后未再出现上诉症状，预后良好。