眶额叶皮质功能及其在精神疾病中的作用☆

陈从新 姚晶晶 吕一丁 赵晓鑫张馨月 雷家熙 隋毓秀

眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）为前额叶的部分皮质，主要参与认知功能，个体做出选择或规避风险都依赖OFC[1-2]。认知功能障碍会严重影响个体的生活、工作学习和社会适应能力，多种精神疾病患者都存在认知功能受损情况，故OFC及其功能已成为近年来的研究热点。本文综述近年有关眶额叶皮质功能及其在精神疾病中作用的研究进展，以期为将来精神疾病研究指导方向。

1 眶额叶皮质的功能

OFC位于前额叶的皮质运动区和腹侧运动前区。内侧OFC（BA 11 区和 13 区）与海马、杏仁核（amygdala，AMYG）、前额叶、丘脑背外侧核、前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）联系，参与奖赏、学习与记忆功能，而外侧OFC（BA12区）与杏仁核内侧基底部、丘脑腹外侧核、前运动皮质、后扣带回连接，可终止进行中的错误活动[3-4]。即来自丘脑、嗅觉系统以及AMYG等部位的感觉和情感信息在OFC中转，然后传至纹状体、前额叶[5]。这样OFC能够将外部刺激与内部状态整合在一起，调控高级认知功能，如奖赏预测、工作记忆、风险决策、情绪调节等神经活动[2]。

1.1 预期奖赏系统 奖赏处理分为预期奖赏和获得奖赏两个步骤，OFC主要参与预期奖赏系统[6]。当奖赏低于预期时，OFC神经元激活[3]。动物实验表明，大鼠在水迷宫任务中习得不同选择及其带来的奖赏，当大鼠体验到低于预期的奖赏时，OFC神经元会激活以调整预期[1]。非人灵长动物实验中，动物OFC受损后无法及时调整相关预期，表现为及时调整奖赏和选择困难，即预期奖赏系统失调[2-3]。这些研究从两个方面说明OFC参与的预期奖赏系统可有效平衡预期与奖赏之间的偏差，及时调整预期，指导联想学习、规避错误、提升学习效率。

1.2 面孔情绪认知 面孔情绪认知是通过他人的面部表情和声音变化来辨别他人情绪[2]。OFC接受来自颞叶皮质的面部反应神经元信号，处理后投射至相应大脑皮质，产生一系列情绪体验。OFC损害后该通路中断[3]，即出现一系列错误感知他人情绪的现象。

1.3 灵活评估信息 个体在面对多变的社会信息时，做出符合自身预期的选择，是由预期奖赏系统引导，OFC接收动态信号并做出合理表达。当OFC损害后无法理解每一信息的内在意义，不能对信息进行合理评估并做出预期的选择。OFC损害后不能根据现实环境的变化立即做出恰当反应[2]，因此产生一系列学习、记忆和决策等认知功能受损的表现，进一步导致社会功能受损。

1.4 情绪调节 情绪是周围环境信息在脑内加工产生的内心体验。OFC是处理这一过程的重要脑区，该区域接收丰富的感觉和情感信息后，不仅形成特定结构传递信息，还生成相关记忆储存在脑内，在遇到相同的信息时快速调用，便可调节认知功能和情绪反应。OFC损害后与其他相关脑区的联系被切断，这一过程随之中断，从而表现出情绪不稳、易激惹等症状[2-3，7]。

1.5 风险决策 风险决策是个体处于各种不定因素下仔细权衡后做出决定的过程，其中不定因素称为风险[8]。功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究显示健康被试在进行风险决策时，OFC处于明显激活状态[2]。爱荷华赌博试验中，最初所有受试者都选择奖励较大的坏牌，很快健康对照发现这样损失更大，便会选择奖励小的好牌，而OFC损害者虽然明白利弊，但仍然倾向于冒险行为[1]。这些研究说明行使决策功能时OFC呈激活状态，当其结构受损时影响决策功能的实施。

2 眶额叶皮质在精神疾病中的作用

2.1 精神分裂症（schizophrenia,SZ）SZ的显著特征为认知、情感、意识、行为不协调，伴有认知功能和社会功能损害。细胞凋亡假说认为，SZ患者神经发育过程中，在环境和遗传双重因素作用下，星形胶质细胞通过一系列免疫信号通路激活神经元凋亡，导致脑实质（包括OFC）体积减小、功能损害[9]。

OFC结构及功能受损在SZ初期便已存在。首发未服药SZ患者结构磁共振（structural magnetic resonance imaging，sMRI）研究发现其OFC灰质体积减少、皮质厚度变薄和表面积减少，fMRI研究发现患者OFC局部脑血流量下降、功能连接强度降低、脑内物质代谢速率减慢[9-12]。蛋白组学研究发现，SZ患者OFC内谷氨酸代谢率增高，且突触相关受体上调，因此更易受到神经毒性影响，导致相关神经元坏死[9]。神经元减少导致灰质体积下降，OFC与其他脑区产生异常功能连接。这些异常连接通常与内向性思维、妄想、联想障碍和情感淡漠等SZ核心症状相关[12-13]。任务态fMRI研究发现，当进行奖赏任务时，SZ患者OFC激活程度增加，与该脑区代偿神经元凋亡信息处理功能不足，导致神经元过度激活有关[6]。SZ复发患者的研究表明，排除药物影响后，患者亦表现出OFC、AMYG和纹状体等脑区功能连接降低，且与疾病严重程度相关[14-15]。

相关神经元免疫性凋亡后，OFC结构异常包括灰质体积减少、皮质厚度变薄和表面积减少，功能异常包括局部激活程度增高、与其他脑区功能连接降低。这些异常在SZ发病初期即存在，且药物无法逆转，贯穿病程始终[14]。说明OFC损害可能是SZ的潜在生物学基础，在疾病发生发展中具有重要作用。

2.2 双相障碍（bipolar disorder,BD）BD特征是躁狂和抑郁情绪反复发作。既往影像学研究提示，皮质边缘系统环路（前额叶皮质、OFC、ACC、AMYG、丘脑和纹状体）异常活动，会产生情绪调节障碍，导致情感症状发作[10，16-17]。OFC作为该通路中一部分，在BD患者中存在结构和功能损害。

青少年和成年 BD患者 OFC体积均减少[10，18]，可能是早期局部神经元及其突触发育不全所致，该变化导致情绪相关信息传递障碍，即OFC与ACC、腹侧纹状体功能连接显著降低[17，19]。OFC体积和皮质厚度的变化，导致情感调节和风险决策功能障碍，并与青少年BD患者的自杀率呈负相关[18]。成年期，BD躁狂患者情绪调节能力欠佳，在静息态fMRI中显示OFC激活程度下降[10]。在针对BD缓解期成年患者的任务态fMRI研究中，患者组执行奖赏任务时左外侧OFC过度激活，提示即使在疾病稳定期，BD患者也存在对奖赏敏感性过强，情绪控制困难[17]。

以上研究说明，OFC结构和功能异常是BD患者情绪调节障碍的生物学基础。BD早期脑部发育异常导致OFC体积减小，与自杀风险增加相关，可用于评估BD患者自杀风险[17]。BD患者缓解期、发病期fMRI研究均显示OFC异常激活，提示这一异常可能贯穿BD始终，为疾病反复发作的神经病理学基础。据此认为，OFC在BD病程中始终发挥重要作用。

2.3 强迫症（obsessive-compulsive disorder,OCD）OCD主要临床表现是反复出现的强迫观念和强迫行为。研究表明OCD存在特定的神经解剖学基础，其中皮质-纹状体-丘脑-皮质（cortico-striato-thalamic-cortical，CSTC）功能紊乱是潜在的病理生理学基础[20，21]。

OFC是CSTC环路中重要的组成部分[22]，动物实验发现OFC局部神经元爆发性放电与强迫性行为和焦虑症状相关[23]。临床研究发现，OCD患者早期神经发育不良导致OFC结构和功能改变，包括皮质异常折叠、左前部灰质体积减少、神经元过度激活以及与基底神经节的连接性增强[10，21，24-26]。结构变化与OCD所独有的视觉空间组织能力受损有关[25]，基底神经节功能连接增强与强迫症状严重程度 相 关[10，21]。

OFC结构异常，其神经元则过度激活以代偿功能不足[25]，从而产生OFC局部神经元爆发性放电，信号传入CSTC环路后反复振荡，引起强迫症状。药物治疗可降低OFC与基底神经节的功能连接，缓解强迫症状[21]。因此OFC所致的CSTC环路异常连接是OCD发病机制中重要一环。

2.4 注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）ADHD临床核心症状为多动、注意力不集中和控制冲动障碍。研究指出OFC-纹状体-丘脑-皮质（orbitofrontal cortico-STC，OFCSTC）环路与 ADHD的冲动行为相关[27]。正常被试OFC激活时，更容易表现处事从容不迫，提示OFC在控制冲动行为中的重要作用[28]。ADHD患者OFC功能异常包括激活程度下降和传导恐惧信息的环路障碍，在临床上表现为冲动行为。

成人ADHD相关研究发现患者OFC激活程度下降，倾向冒险决策，分析可能与疾病导致OFCSTC环路障碍有关，奖赏处理不良，易产生冲动行为[29]。OFC出现损害后，OFCSTC神经环路信号中断，ADHD患者表现出冲动行为。经药物干预后，OFCSTC环路信号传导恢复，冲动症状随之减轻[30]。这再次验证OFC参与ADHD的冲动控制[30]。

2.5 重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）MDD是以持久情绪低落为主要临床特征的心境障碍。目前MDD静息态fMRI研究主要涉及两个神经环路，一是以AMYG为中心的内隐情绪调节环路，二是以腹侧纹状体为中心的奖赏神经环路。关于MDD脑区结构研究的meta分析中多次提及OFC异常，且OFC是青少年抑郁症患者自杀研究中关注最多的脑区之一[31]，因此探究OFC在MDD疾病过程中的作用具有重要意义。

sMRI研究表明MDD青少年患者OFC表面积下降，成年患者疾病早期即已出现OFC厚度减少[32]。这些结构异常可能因为中枢神经系统发育期神经元成熟延迟，树突生长、分枝减少和突触数量减少，相关信号无法传入或传出，从而导致功能异常[33]。

fMRI研究发现内侧OFC与海马旁回等记忆系统功能连接下降，外侧OFC与楔前叶、颞中回等功能连接增加[4]。内侧OFC和海马旁回、颞中叶之间的连接下降，导致奖赏相关信息无法抵达海马，即与奖赏相关的愉快情绪无法传输至海马储存，记忆中缺乏愉快经历，从而在临床上表现出快感缺失、兴趣减退等症状。外侧OFC接收非奖赏/惩罚系统的信息，并对其异常加工，楔前叶主要处理自我相关的信息，颞中回与视觉信息加工处理相关，其相互间功能连接增强导致负性自我认知和错误识别面孔情绪[4]。

2.6 物质依赖（substance dependence,SD）SD是特定物质长期反复暴露，表现为持续地对特定物质渴求以及持久的强迫性用药。SD的主要神经生物学基础是物质所致长期高水平奖赏效应。OFC参与预期奖赏系统和风险决策，因此研究认为OFC在SD中具有重要作用[34-35]。

SD患者纹状体-OFC功能连接异常，多巴胺无法正常释放，致奖赏相关通路传递信息障碍[36]，降低奖赏效应。临床研究和动物研究提示SD者中枢神经系统长期处于低水平奖赏状态，需要通过增加物质使用以提升奖赏效应，改善皮质的兴奋度，因此出现强迫性物质觅求[34，37]。SD患者OFC结构和功能明显紊乱。结构改变主要是OFC灰质体积降低，并且与物质使用程度呈相关性[37]。其功能紊乱表现为，在与物质无关的任务中，SD患者OFC代谢低下，对奖赏敏感性减低，而在与物质相关的决策时，OFC显著激活[34]。提示物质长期使用加剧OFC结构损害，其他结构则代偿性过度激活，以弥补功能的缺失[38]。

SD导致OFC结构和功能损害，多巴胺及内源性阿片肽无法正常传递，奖赏通路中断，愉快感降低，为维持高水平奖赏效应，患者进一步产生依赖及强迫性觅药行为。

3 总结

综上所述，OFC在个体行为中起着核心作用，且在SZ、BD、OCD、ADHD、MDD、SD 等精神疾病的病理生理学机制中发挥重要作用。sMRI和fMRI研究提示精神疾病患者OFC存在结构和功能损害，导致患者出现精神症状。因此未来需要更多OFC与疾病症状学相关性的研究来夯实理论基础，以帮助理解精神疾病的发病机制，进一步指导治疗。