右美托咪定复合羟考酮在胸腔镜下肺癌根治术患者术后自控静脉镇痛中的应用

魏鸿，刘光喜，张传峰，王秀芹

(1山东省肿瘤防治研究院，济南250117；2泰安市第一人民医院)

肿瘤患者多存在免疫功能下降，围手术期创伤和术后疼痛均会导致患者血液循环中的炎性细胞因子水平上升，导致其免疫功能进一步下降，从而增加术后感染和肿瘤复发概率[1,2]。羟考酮为纯阿片受体激动剂，主要作用于中枢神经系统，在术后镇痛中应用广泛，但是会引起恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留等不良反应。右美托咪定为α2肾上腺素能受体(α2AR)激动剂，具有镇痛、镇静、抗交感神经兴奋和免疫调节作用[3～5]。既往研究中右美托咪定的应用方式均为麻醉手术中持续泵注，而其复合羟考酮应用于患者术后镇痛目前鲜有报道。因此，本研究观察了右美托咪定复合羟考酮用于胸腔镜肺癌根治术后患者自控静脉镇痛中的应用效果，以期为患者术后自控镇痛用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月～2017年12月于山东省肿瘤防治研究院拟行胸腔镜下肺癌根治术患者84例，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级，年龄20～70岁，体质量45～80 kg。纳入标准：①术前其他无重要脏器相关疾病；②无精神病史；③无药物滥用史，近期未使用过阿片类药物、非甾体类消炎镇痛药等。排除标准：①合并严重心、脑、肝脏、肾脏疾病；②术前经放、化疗及抗生素治疗；③合并心动过缓或心脏传导阻滞；④既往同侧胸部手术。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组42例。观察组男20例、女22例，年龄(54.25±9.98)岁，体质量(60.8±10.1)kg，BMI(21.93±2.12)kg/m2；对照组男21例、女 21例，年龄(55.63±11.20)岁，体质量(62.1±10.2)kg，BMI(22.10±2.13)kg/m2。两组性别构成比、年龄等一般资料均具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 麻醉及手术方法 两组常规术前准备，禁食6～8 h，禁饮4 h。进入手术室后，连接多功能监护仪，持续监测心电图(ECG)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)。开放静脉通道，患者均行中心静脉、有创桡动脉穿刺及测压，术中监测呼气末二氧化碳分压(PETCO2)及脑电双频谱指数(BIS)。两组全身麻醉诱导药物均为咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、芬太尼1～3 μg/kg和罗库溴铵0.8 mg/kg。根据不同手术侧肺选择双腔气管导管为左侧或右侧，连接Detex-Ohmeda Aespire7900麻醉机，设置新鲜气流量1～2 L/min、呼吸频率12～16次/min、潮气量7～10 mL/kg。诱导插管后，吸入七氟醚0.8%～1%，麻醉维持选用静吸复合，静脉持续泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)和吸入七氟醚0.8%～2%。两组常规进行胸腔镜下肺癌根治术，术中镇痛按需给予芬太尼1～3 μg/kg，肌松维持按需给予罗库溴铵0.15 mg/kg，手术结束前半小时不再给予芬太尼和罗库溴铵。维持PETCO235～45 mmHg，BIS 40～60。MAP<60 mmHg时，静脉推注适量盐酸麻黄碱；HR<40次/min时，静脉推注适量硫酸阿托品。观察组麻醉诱导前给予右美托咪定0.5 μg/kg，持续输注10 min，对照组以等量生理盐水代替。观察组术后自控静脉镇痛泵药物为右美托咪定2.5 μg/kg复合羟考酮50 mg，对照组为羟考酮50 mg，均用生理盐水稀释至100 mL。静脉镇痛泵设置背景输注速度1 mL/h，单次给药剂量2 mL，锁定时间15 min，术后48 h撤除镇痛泵。

1.3 相关指标观察 ①VAS、Ramsay镇静评分：记录两组术后4、6、24、48 h静息及运动状态下的VAS、Ramsay镇静评分。VAS共10分，0分为完全无痛，10分为剧烈疼痛。Ramsay镇静评分共6分，0分为焦虑、躁动，6分为对刺激无反应。②术后4、6、24、48 h自控静脉镇痛累计羟考酮消耗量和总按压次数。③血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、TNF-α、白细胞介素10(IL-10)和IL-6：两组分别于术前及术后1、2 d采集空腹静脉血，分离血清，采用ELISA法检测血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。④不良反应：记录两组术后6 h内及术后6～48 h恶心、呕吐发生情况。

2 结果

最终80例患者完成实验，观察组2例不能完成后期评估，对照组2例术中转为开胸手术。

2.1 两组不同时间点VAS、Ramsay镇静评分、羟考酮消耗量比较 两组不同时间点Ramsay镇静评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组术后4、6、24 h静息及运动状态VAS均低于对照组(P均<0.01)，两组术后48 h静息及运动状态VAS比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组术后4、6、24、48 h羟考酮消耗量均低于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 两组不同时间点VAS、Ramsay镇静评分、羟考酮消耗量比较[M(Q1,Q3)]

注：与对照组同时间点比较，aP<0.01。

2.2 两组术后总按压次数比较 观察组按压1(1，1)次，对照组为7(5，8)次，两组比较P<0.01。

2.3 两组手术前后血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平比较 观察组术后1 d血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平均高于术前，对照组术后1、2 d血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平均高于术前，对照组术后1 d血清IL-10水平高于术前(P均<0.05)。观察组术后1、2 d血清HMGB1、TNF-α均低于对照组，术后1 d血清IL-6水平低于对照组(P均<0.05)。两组术后1、2 d血清IL-10水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.4 两组恶心、呕吐发生率比较 术后6 h，观察组恶心3例(7.5%)，对照组恶心20例(50.0%)、呕吐5例(12.5%)，观察组恶心、呕吐发生率均低于对照组(P均<0.05)。两组术后6～48 h均未发生恶心、呕吐。

表2 两组手术前后血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平比较

注：与同组术前比较，aP<0.05；与同组术后1 d比较，bP<0.05；与对照组同时间点比较，cP<0.05。

3 讨论

右美托咪定用于术后镇痛可减少阿片类药物用量，改善镇痛效果，降低阿片类药物不良反应发生率，目前临床应用广泛[6,7]。羟考酮具有良好镇痛效果，且呼吸抑制作用轻，其用于术后镇痛效果优于芬太尼和阿芬太尼[8,9]。本研究将两者复合用于术后静脉镇痛，结果显示观察组术后4、6、24 h静息及运动状态VAS均低于对照组，两组不同时间点Ramsay镇静评分比较差异均无统计学意义；说明胸腔镜下肺癌根治术患者术后自控静脉镇痛应用右美托咪定复合羟考酮可有效减轻术后疼痛。分析原因，右美托咪定作用于中枢和外周α2AR而发挥镇痛作用，羟考酮作用于阿片受体发挥镇痛作用，二者复合后镇痛作用协同增强。由于本研究所用右美托咪定剂量偏低，因此两组镇静作用相似。

手术创伤会导致机体炎性细胞因子释放，引发炎症反应，而机体促炎与抑炎机制的平衡对患者预后和转归有重要影响。HMGB1属于高迁移率族蛋白家族成员，由免疫细胞如单核巨噬细胞，或由受损的组织、细胞释放。HMGB1被称为晚期炎症介质，通过多种信号通路引起下游基因转录，产生促炎细胞因子，参与炎症应答反应[10]。HMGB1在缺血-再灌注损伤、肺部疾病和多种炎性反应中均呈显著升高趋势[11,12]，右美托咪定的抗炎作用可能与其抑制HMGB1生成有关。TNF-α和IL-6是与调节炎症反应有关的细胞因子，二者水平升高提示炎症反应的发生。研究发现，胃癌手术患者术中持续输注右美托咪定，可显著升高其CD3+、CD4+T细胞及NK细胞比例[3]。另一项类似研究也认为，术中持续输注右美托咪定有助于降低患者血清TNF-α水平、升高IL-10水平，从而抑制炎性反应[4]。右美托咪定对心脏具有保护作用，表现为可有效抑制HMGB1、IL-6水平升高[5,13]。本研究结果显示，观察组术后1 d血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平均高于术前，对照组术后1、2 d血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平均高于术前，说明患者术后血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平均呈升高趋势；但观察组术后1、2 d血清HMGB1、TNF-α均低于对照组，术后1 d血清IL-6水平低于对照组，说明右美托咪定复合羟考酮术后镇痛可降低患者血清促炎因子HMGB1、TNF-α、IL-6水平。

右美托咪定可能通过抑制HMGB1的释放发挥抗炎、减轻免疫抑制的作用。研究显示，HMGB1在细胞损伤等刺激下，与Toll样受体4结合，通过MyD88依赖性途径，激活NF-κB；NF-κB一旦激活，即启动或调节基因转录，有助于释放促炎因子IL-6、TNF-α[14]。右美托咪定的抗炎作用与其通过Toll样受体4抑制NF-κB活化有关，其可能通过与α2AR结合引起促炎因子水平降低，也可能同时有其他不依赖α2AR的相关通路抑制HMGB1释放[15]。右美托咪定分子中有咪唑啉结构，其是否通过咪唑啉结构激活相应受体发挥抗炎作用，仍有待进一步研究。IL-10属于IL-10细胞因子家族成员之一，具有抗炎、免疫调节作用。但本研究两组术后1、2 d血清IL-10水平比较差异均无统计学意义，其原因可能与本研究观察时间点和血清IL-10水平变化时间不一致有关。

研究显示，阿片类药物具有免疫抑制作用，可促进T细胞凋亡，削弱中性粒细胞的吞噬作用，抑制NK细胞活性[16]。吗啡对体液免疫和细胞免疫均有一定抑制作用，而羟考酮可能通过与吗啡相似的作用机制抑制机体免疫功能[17]。研究显示，羟考酮仅在长时间用药(≥14 d)时才能表现出抗炎作用[18]。本研究中观察组术后4、6、24、48 h羟考酮消耗量均低于对照组，总按压次数少于对照组，说明复合用药可显著提高镇痛效果，减少镇痛需求。本研究中两组恶心、呕吐均发生在术后6 h内，且观察组恶心、呕吐发生率均低于对照组，说明复合用药可减少羟考酮用量，从而降低不良反应发生率。

综上所述，胸腔镜下肺癌根治术患者术后自控静脉镇痛中应用右美托咪定复合羟考酮有助于减轻术后疼痛，并降低血清HMGB1、TNF-α、IL-6等促炎因子水平，减少羟考酮用量，降低术后恶心、呕吐发生率。