DC-CIK过继免疫联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤

李江 马若巾

（1河南医学高等专科学校医学系 郑州451191；2郑州大学第五附属医院血液内科 河南郑州450052）

多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于中老年人，临床表现为肾功能不全、骨痛、贫血、淀粉样变等症状，严重影响患者生活质量[1]。多发性骨髓瘤临床治疗以化疗为主，但对患者损伤较大，且复发率高，不利于患者生活质量改善。相关研究证实[2]，多发性骨髓瘤患者存在免疫系统缺陷，通过过继免疫治疗增强患者免疫功能是治疗方向。树突状细胞（DC）是激活人体抗肿瘤应答的重要因素。细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）具有强效肿瘤杀伤能力。本研究旨在分析DC-CIK过继免疫联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年1月～2019年1月收治的多发性骨髓瘤患者82例为研究对象，根据治疗方案不同分为初治组和对照组各41例。初治组男26例，女15例；年龄51～74岁，平均（62.45±5.38）岁。对照组男24例，女17例；年龄50～76岁，平均（63.03±5.44）岁。两组一般资料（性别、年龄）均衡可比（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 选例标准 纳入标准：（1）符合多发性骨髓瘤诊断标准[3]；（2）预估生存期＞3 个月；（3）患者及家属知情本研究并签署同意书。排除标准：（1）对研究药物存在禁忌者；（2）生病体征不稳者。

1.3 治疗方法 对照组给予硼替佐米、地塞米松治疗（BD化疗）：硼替佐米（国药准字H20173306）静脉推注，1.3 mg/m2，第 1、4、8、11 天；地塞米松（国药准字 H32026439）静脉滴入，20 mg/d，第 1、2、4、5、8、9、11、12天。21 d为1个疗程，共治疗3个疗程。初治组在对照组基础上给予DC-CIK过继免疫治疗：采集100 ml外周抗凝血，以Ficoll密度梯度离心法将有核细胞分离，接种无血清培养基，贴壁2 h移除悬浮细胞，加入白介素-4（IL-4）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导DC，加入白介素-2（IL-2）、白介素 -1（IL-1）、干扰素 -γ（IFN-γ）诱导CIK，培养12～14 d，取样，以流式细胞仪进行检测，并记录活细胞计数，行过继免疫，进行回输，回输细胞数（2.5～5.0）×109/次，1次 /d，共 6 次，接受 3 个周期治疗。

1.4 观察指标 （1）治疗效果。依据欧洲骨髓移植标准评估治疗效果。完全缓解（CR）：经免疫固定电泳（IEF）检测显示尿、血清中单克隆免疫球蛋白消失，溶骨性病变数量、大小未增多，骨髓浆细胞＜0.5%；接近完全缓解（nCR）：其他指标与CR相同，但经IEF检测显示为阳性；部分缓解（PR）：经IEF检测显示血清M蛋白减少至50%，尿轻链蛋白减少≥90%；轻微反应（MR）：经IEF检测显示血清M蛋白水平25%～49%；疾病进展（PD）：治疗前后无明显变化或病情加重。CR、nCR、PR计入总有效。（2）两组治疗前后免疫因子。抽取空腹静脉血3 ml，离心提取血清，以酶联免疫吸附法检测两组治疗前后血清 IL-2、IL-4、白介素 -10（IL-10）水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照说明书步骤操作执行。（3）观察治疗期间不良反应，包括胃肠道反应、周围神经病变、肝功能损伤、发热、病毒感染、血液系统毒性等。

1.5 统计学分析 通过SPSS22.0软件处理数据，计量资料以（±s）描述，进行t检验，计数资料以率描述，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 初治组治疗有效率为92.68%，高于对照组73.17%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果比较[例（%）]

2.2 两组免疫因子水平比较 治疗前两组血清IL-2、IL-4、IL-10水平比较无显著差异（P＞0.05）。治疗后两组血清IL-2、IL-4、IL-10水平均有所改善，且初治组IL-2水平高于对照组，IL-4、IL-10水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组免疫因子水平比较（pg/ml，±s）

表2 两组免疫因子水平比较（pg/ml，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 n IL-2 IL-4 IL-10治疗前 初治组对照组41 41 t P治疗后 初治组对照组41 41 t P 22.97±4.04 23.15±3.84 0.207 0.837 37.46±4.63*30.59±4.29*6.969＜0.001 19.51±4.12 19.68±6.79 0.137 0.891 11.24±1.86*14.37±2.65*6.190＜0.001 41.69±4.15 41.83±3.82 0.159 0.874 30.66±3.58*37.46±3.84*8.294＜0.001

2.3 两组不良反应比较 治疗期间，初治组出现胃肠道反应3例，周围神经病变1例，肝功能损伤2例，发热1例，血液系统毒性1例，不良反应发生率为19.51%（8/41）；对照组出现胃肠道反应2例，周围神经病变1例，肝功能损伤2例，病毒感染1例，不良反应发生率为14.63%（6/41）。两组不良反应发生率比较无明显差异，χ2=0.345，P=0.557。

3 讨论

多发性骨髓瘤在初诊时，根据患者年龄、体能状况等分为适合移植者和不适合移植者。但受限于缺乏移植供体，且对年龄较大患者进行造血干细胞移植风险大，致死率高，同时费用昂贵，患者不易接受[4]，因此临床治疗仍以化疗为主。BD化疗是治疗多发性骨髓瘤的重要方式，其中硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，对糜蛋白酶、胰蛋白酶有明显抑制作用，可加快降解细胞核因子κB，从而抑制多发性骨髓瘤细胞因子分泌，促进肿瘤细胞凋亡[5]；地塞米松是糖皮质激素，有较强抗炎、免疫抑制作用，与硼替佐米联合使用可有效改善免疫细胞水平，降低免疫抑制因子水平，缓解临床症状[6]。但BD化疗会产生依赖性，停药后易复发，且长期治疗对患者损害较大。

多发性骨髓瘤伴有免疫缺陷，改善免疫缺陷对病情缓解有重要帮助，由于免疫治疗可减缓传统化疗产生的严重不良反应，临床应用日益广泛。DC-CIK是多发性骨髓瘤免疫治疗的重要方案，其机制在于分泌颗粒酶、穿孔素、IL-2裂解肿瘤细胞，促使肿瘤细胞凋亡。相关研究指出[7]，CIK对多种恶性肿瘤有效，可避免肿瘤复发，延长生存期，改善生活质量。本研究结果显示，初治组治疗有效率高于对照组（P＜0.05）。表明DC-CIK过继免疫联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者疗效确切。有报道表明[8]，Th1、Th2比例失衡在多发性骨髓瘤进展中有重要作用。多发性骨髓瘤会削弱Th1反应，偏向Th2反应，导致机体免疫能力降低，增强肿瘤细胞免疫逃逸。而Th1主要分泌IL-2、TNF-α，Th2主要分泌 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13， 通 过 血 清 IL-2、IL-4、IL-10等水平检测，可评估Th1、Th2水平，从而反映机体免疫功能、疾病改善情况。本研究结果显示，治疗后初治组血清IL-2水平高于对照组，IL-4、IL-10水平低于对照组（P＜0.05）。表明联合治疗可改善患者免疫功能，有助于疾病控制。此外，两组不良反应发生率比较无明显差异（P＞0.05）。表明DC-CIK过继免疫不会增加不良反应。综上所述，DC-CIK过继免疫联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者疗效确切，可有效改善患者机体免疫功能，有助于疾病控制，且安全性高。