苯二氮类药物的使用现状

张欢，张卫红，苏中华*

（1.济宁医学院精神卫生学院，济宁 272067； 2.济宁市精神病防治院，济宁 272051）

在我国，BZDs 的临床使用情况尚缺少全国性的大型流行病学调查数据，多是一些医疗机构或区域性的临床现状调查。2006 年，张宝霞与杜长军等对天津市296家医院住院患者进行的镇静催眠药使用情况调查显示，镇静催眠药的使用以BZDs 为主，其比例为68.2%[12]。在我国BZDs 的临床应用广泛，在精神专科医院尤为突出。在精神专科医院门诊患者中，刘逢安等2016 年的调查显示该院的18 207 例门诊处方中有6 352 例处方了 BDZs，处方率为 34.9%；其中连续使用同一种BZDs超过2 个月者的占比为23.51%[13]。2005 年台湾地区苯二氮类药物使用率调查显示台湾精神分裂症患者苯二氮类药物使用非常普遍，且高达62.9%为长期使用 者[14]。漆文烨等调查显示该院住院患者的BZDs 使用率为34.6%，精神分裂症患者的使用率高达62%，稍低于陈莉等的报道[15-16]。刘铁桥等在《苯二氮类药物临床使用专家共识》中总结我国近10 年有关对精神病专科医院门诊和住院患者的BZDs 使用情况，大致为门诊患者的BZDs 使用率为17.8%～48.8%，住院患者的BZDs 使用率为11.3%～68.1%；在使用时间上，有相当比例的患者使用时间超过4 周[17]。

BZDs 不仅在我国疾病的治疗中占有一席之地，在其他国家和地区的使用也较为普遍。许多研究者都开展评估精神病人群中BZDs 使用情况的调查，尽管各项调查存在地域性差异，但结果大都表明BZDs 广泛应用于精神疾病患者，且在使用者中有一定比例的患者长期使用该类药物[18]。一项分析东南欧9 所大学精神病医院的BZDs 使用情况的回顾性调查显示，该地区81.9%的精神疾病患者在出院记录中标明使用过BZDs[19]。BZDs长期使用在法国人群中很普遍，尤其常见于精神疾病患者[20]。在西欧的其他地区，Johnson 等研究苏格兰西部一家精神专科医院该药的使用情况，结果表明近1/3 的患者在出院时接受苯二氮类药物或其他非苯二氮类镇静催眠药（B-Z）治疗，其中1/5 的患者出院后接受长达12 个月的连续B-Z 处方[21]。

BZDs 在国外普通人群中的使用也很广泛，非精神科医师经常开的用于治疗精神疾病的药物是BZDs[22]。在爱尔兰的BZDs 使用者中，大约有1/3 的人连续接受BZDs 治疗的时长＞3 个月[23]。在英国，超过25 万的民众可能正在服用BZDs，且使用时间远远超过建议的2～4 周[24]。在巴西，Madruga 等报道BZDs 在全国范围内的使用率和使用时间＞12 个月的比率分别为9.8 和6.1%，即近1/10 的巴西人使用过BZDs[25]。

尽管BZDs 的使用率很高，但除少部分国家如克罗地亚的BZDs 消费量呈上升趋势外[26]，其他国家和地区BZDs 的使用率整体呈下降趋势。一项报道显示，美国、澳大利亚及加拿大安大略省在2010—2016 年的BZDs 处方率均呈显著下降的趋势：美国从9.2%降至7.3%，澳大利亚从20.2%降至16.8%，加拿大安大略省从18.2%降至13.4%[27]。法国于2006—2012 年作为镇静催眠药使用的BZDs 使用量有所减少[28]，德国2006—2010 年的BZDs 使用率从17.0%降至12.8%[29]，爱尔兰、芬兰的BZDs 长期使用趋势也有所下降[23，30]。某些文章表明，BZDs 使用的变化趋势在各国基本相似：总体略有下降，但使用率仍持续在较高的水平，长期使用率仍较高[31]。这与韩国在老年人中的调查结果基本相似：苯二氮类处方药的年使用率随时间推移略有下降，但仍然很高[32]。在大多数国家，该趋势基本保持稳定[31]。关于其原因，日本的一项研究显示，BZDs 使用率的降低可能是由于制定了限制该类药物的长期处方的指南[33]。

不同人群中的BZDs 使用情况不同，其中使用者的性别、年龄、所患疾病等均与BZDs 的流行有关。在性别差异方面，大多数国家及地区女性的BZDs 使用率较高。巴西的一项调查显示女性的使用率明显高于男性[25]，该结果与爱尔兰、法国、美国及澳大利亚等地区的调查结果相似[23，27，31]。该研究指出这种现象可能与女性易受年龄及生活刺激因素的影响、女性倾向于寻找精神保健服务的帮助等有关[25]。年龄增长也是长期使用BZDs 的一个高危因素，老年人不适当使用BZDs 是相对常见的[34-35]。也有些研究表明，在有过精神疾病诊断的成年人、抗抑郁药的使用者和接受精神科医师处方的患者中，长期使用BZDs 的情况更为频繁[36]。

4 关于苯二氮类药物的长期使用问题

关于BZDs 的使用问题，目前最大的争议就是其是否应该长期使用。大多数指南或专家共识建议仅使用BZDs 几周，然而很多人使用BZD 远超推荐时间[8]。长期使用BZDs 是常见的，也是一种临床现实。有关“长期使用”的定义各不相同，其使用时间范围从1 个月到几年不等，一些专家界定的是1 年中使用6 个月或6 个月以上的时间[34]。另一种较常见的说法是对于接受BZDs 治疗超过3 个月的患者就应被定义为BZDs 长期使用者[37]。关于BZDs 长期使用比例高的原因，可能是由于一些患者长期使用的累积所致[38]，描述该类药物是否长期使用需要计算使用率。然而，长期使用率并不等同于个人长期使用BZDs 的风险，患者对个体风险比对人口统计更感兴趣；当然，医师需要了解该类药物的流行程度，但如果患者在我们面前，我们要注意分清患者更在意什么[39]。

许多治疗指南建议应该避免长期使用BZDs，主要是由于其长期使用会产生耐受和药物依赖的风险[34]。BZDs 长期使用戒断困难，某些研究表明BZDs 戒断 3 年后，近1/3 的患者不使用BZDs，1/3 的患者不规律使用，1/3 的患者持续夜间使用[40]。一些专家认为，当患者试图停止服用BZDs 时，他们往往会出现戒断性失眠和焦虑症状的反跳，这会使病情变得更糟。所以BZDs 应该只用来短期使用，对容易受到认知损害的老年人或有跌倒风险的老年人，尤其应该完全避免使用[41]，毕竟目前没有任何药物被许可用于管理BZDs 的依赖或对其长期使用后的戒断有益[42]。这种观点为很多人所接受，认为苯二氮宜短期、低剂量、间断使用，这种“游击战”可以避免它的很多副作用。

也有人认为，BZDs 的使用率固然很高，但也许没有那么高的成瘾率。在美国2015—2016 年的BZDs使用调查中，只有0.19%的人符合BZDs 使用障碍标准[43]。一项瑞典的研究表明，在2006—2013 年期间，BZDs 在瑞典0～24 岁人群中的使用与临床指南相反，近30%的研究参与者在长期（＞6 个月）使用的基础上开出BZDs，这种长期的BZDs 处方模式无法明确是危险因素还是保护因素[44]。另外，并非所有那些暴露于足以引起BZDs 依赖的剂量和时间的人都会发展为药物依赖，医师要区分病情复发与停药症状[45]。例如Jauhar等认为抗抑郁药不会使人上瘾，也不同意抗抑郁药会成瘾的主要论点“停用抗抑郁药时，存在戒断症状”[45]；另一些学者同意Jauhar 等的观点，并且认为用于抗抑郁药的标准也应适用于其他药物，尤其是BZDs[46]。而且有些研究甚至表明由于某些抗抑郁药具有潜在的心脏毒副作用，BZDs 应该成为心血管疾病患者的朋友，它比抗抑郁药更适合用于控制心血管疾病患者的焦虑情绪[47]。另外，控制BZDs 使用的结果往往是其他二类精神药品的使用增加，比如2005—2015 年爱尔兰GMS 人群的BZDs 使用显著减少，但Z 类药物（如佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆等）处方显著增加[23]，而Z 类药物也有成瘾的风险。较新的Z 类药物最初被认为具有较低的滥用、依赖风险和较低的副作用，然而随着Z 类药物的使用量增加，许多缺点也显现出来，世界卫生组织认为某些Z 药物滥用的风险与BZDs 相似，它们也会带来骨折的风险，甚至会造成肝损害[48-49]。因为不同的物质有不同的风险-收益概况，考虑BZDs 的替代治疗时，也应该考虑到这些[30]。

在临床上，很多医师几乎完全将注意力集中在BZDs“成瘾”上，而忽视它们长期使用的获益。数十年的应用表明，BZDs 具有良好的安全性，它们似乎与任何器官损害无关，似乎也不会引起细胞代谢性疾病、性功能障碍、运动障碍等重大疾病[50]。并且我们也许应该计算一下疾病负担，使用适当剂量的BZDs 可以减少患者的痛苦和卫生系统在疾病治疗中所付出的代价，尤其是在老年人中[51]。即使BZDs 与痴呆之间存在某些因果关系，但一项丹麦的研究使用风险估计来计算人口归因风险，结果表明如果BZDs 被淘汰了，痴呆病例减少的数量＜0.1%，而低水平教育、听力损害、吸烟和抑郁的相应风险估计分别增加9%、5%、8%和4%[10]。BZDs在超剂量治疗时可能会导致患者跌倒的风险增加，但减少剂量或许就可以尽量将这种跌倒概率减小[51]。因此，全面估算BZDs 是否值得使用，还要计算其所涉及的实际成本，即不用BZDs 与使用BZDs 相比，双方可能导致的后果之间成本的比较估计。

不可否认，关于某些BZDs 依赖和滥用所造成的问题不应该被忽视或低估，特别是对于伴随其他物质依赖的患者，如同时使用酒精、大麻、阿片类药物等物质的患者[50，52-55]。在某些特殊人群如孕妇中，也应该应用一些非药物替代疗法来减少BZDs 的使用[56]。虽然临床医师普遍使用BZDs，但目前仍需要进行大规模的前瞻性研究，以更好地发现与其滥用相关的危险因素[18]。另外，临床上也需要更进一步的研究来更全面地了解BZDs，以决定处方的动态，同时也应该考虑患者对服用该药的看法[57]。对于新服用BZDs 的患者，处方者应“以治疗目的为出发点”，与患者讨论预期治疗的时间长度及治疗中可能出现的不良事件等[58-59]。

尽管有关于长期使用BZDs 风险的警告，但其长期使用仍然很常见，尤其是在老年患者中[60]，甚至有些老年患者很乐意放弃短期记忆，以换取更平静的白天和更有保障的夜间睡眠时间[61]。例如Starcevic V 在一篇文章中提出，老年人长期使用BZDs 可能不是公共卫生问题；BZDs 就像任何其他药物一样，需要小心开处方；然而，它的使用问题需要更好地理解而不是完全拒绝[60]。

坚持BZDs 应限于短期使用的临床治疗指南可能不适用于临床实践的“现实世界”。针对BZDs 在临床应用中所承担的角色，也许已经到了应该重新仔细地权衡利弊、进行评估的时候了。