维生素D与心血管疾病关系的研究进展

邱明仙，刘滔，王召义 综述 王正龙，许官学, 审校

1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；

2.遵义医科大学附属医院心内科，贵州 遵义 563000

心血管疾病是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病之一，也是威胁人类健康的主要疾病，其发病率仍在不断上升，发病年龄也有所提前[1]，因此，积极探寻有效的预测及治疗靶点，实施最佳的预防和治疗策略至关重要。维生素D是一个容易检测且价格便宜的临床指标，也是一个具有争议性的生物标志物，目前其在心血管疾病的应用成为了一个新的研究热点。越来越多的证据表明维生素D对心血管系统发挥有益的作用，其不仅可减少心肌细胞代谢紊乱，发挥抗氧化和抗炎作用，还可抑制肾素-血管紧张素系统的活性，发挥抗心肌细胞肥大和抗纤维化作用[2]。因此，研究维生素D在心血管疾病中的作用具有重要意义。

1 维生素D的代谢

维生素D是一种脂溶性类固醇激素前体，于上世纪20年代被发现，已知的维生素D有六种形式，即维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素D5、维生素D6和维生素D7，它们之间的差异大多与侧链的结构有关，维生素D2和维生素D3在维生素D的六种形式中表现出更高的生物活性，两者在肝脏中都代谢为25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]，其可以作为人体内维生素D 状态的评估指标[3]。维生素D3比维生素D2能更有效地提高血清25(OH)D3水平，这表明维生素D3可能是维生素D 补充剂的首选，25(OH)D3需要在肾脏中羟基化形成具有生物活性的1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-(OH)2D3]来发挥作用[4]。尽管25(OH)D3的效力不及1,25-(OH)2D3的1%，但25(OH)D3是体内循环维生素D 的主要储存形式，研究表明血清25(OH)D3的浓度比1,25-(OH)2D3的浓度高1 000 倍，而且25(OH)D3的半衰期也比1,25-(OH)2D3的半衰期长得多(2～3周vs 4～6 h)[5]。因此，临床上通常也将25(OH)D3用作测定人体内维生素D含量的标志物。

2 维生素D的生物学特性

众所周知，维生素D 的功能主要是参与调节体内钙磷平衡、维持正常骨代谢，近年研究还发现维生素D 的多种生物学作用，如参与细胞的增殖、分化及免疫调节等[6]，此外，研究还发现维生素D 与心血管疾病密切相关。维生素D 的生理作用主要是通过1,25-(OH)2D3与 维 生 素D 受 体(vitamin D receptor，VDR)的相互作用来介导的。VDR 作为一种亲核蛋白，是介导1,25-(OH)2D3生物活性的分子，是调节类固醇激素或甲状腺激素真核基因表达的激素受体超家族成员；另外，VDR作为一种转录因子，能结合靶基因启动子中特定的DNA序列激素应答元件，它几乎在人类所有有核细胞中普遍表达，并通过激活特定的转录程序调控约3%的人类基因[7]。VDR分为两类：核维生素D 受体(nuclear vitamin D receptor，nVDR)和膜维生素D 受体(membrane vitamin D receptor，mVDR)，VDR介导的作用主要由nVDR 进行，但mVDR能够结合不同的配体，在没有配体的情况下，nVDR 与共抑制剂一起作用于结合靶DNA 的维生素D 应答元件(vitamin D response element，VDRE)并抑制基因转录，当1,25-(OH)2D3特异性地在细胞核中与nVDR 结合后，nVDR经历磷酸化和构象变化，从而与共抑制剂解离，活化的nVDR与类视黄醇X受体异二聚化，形成的1,25(OH)2D3-VDR-RXR 复合物识别并结合DNA 上的VDRE以调节转录因子功能下调基因的表达[8]，提示维生素D 可通过控制nVDR 的活化来影响自身免疫、组织炎症和细胞活性，从而参与心血管疾病发生发展的过程。

3 维生素D与心血管疾病

3.1 维生素D 与心力衰竭 心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，其发病机制复杂，包括血流动力学异常、神经内分泌激活、心肌损伤和心室重构等。近年研究发现，维生素D缺乏在心力衰竭患者中普遍存在，且与预后不良有关[9]。PANDEY等[10]纳入112例心衰患者的一项研究发现，与健康对照组相比，心衰患者的25(OH)D3水平显著降低(P＜0.001)，表明维生素D降低与心力衰竭有关。NOLTE等[11]的研究也发现，低25(OH)D3水平与心力衰竭患者的射血分数降低有关，该研究共纳入787例无症状舒张功能障碍或新诊断的射血分数降低的心力衰竭患者，平均25(OH)D3水平为13.1 ng/mL，同时，该研究还发现25(OH)D3水平降低的心力衰竭患者具有更高的心血管疾病风险，在5 年的随访中发现，25(OH)D3缺乏患者的住院率显著增加(P=0.012)，且低25(OH)D3水平与较高的5年死亡率相关。以上研究表明维生素D 缺乏很可能是慢性心力衰竭患者死亡率增加的危险因素。

已有研究表明，补充维生素D 与心力衰竭的预后有关，在WITTE等[12]的研究中，纳入了229例维生素D 缺乏的慢性心力衰竭患者，患者每天服用4 000 IU 25(OH)D3制剂，对照组服用安慰剂，随访时间为1 年，结果显示补充高剂量维生素D 使患者的心功能显著改善，左室射血分数增加了6.07%(P＜0.000 1)，左心室舒张末期直径减小2.49 mm (P=0.002)和左心室收缩末期直径减小2.09 mm (P=0.043)。在英格兰北部进行的一项纳入1 802例慢性心力衰竭患者的前瞻性研究发现，在4 年的平均随访中，25(OH)D3浓度每增加2.72倍，则患者死亡率降低14%[13]。此外，WANG等[14]的一项纳入10 项研究共1 125 例患者的荟萃分析表明，心衰患者补充维生素D可降低血清炎症标志物水平，改善心衰患者的生活质量。以上结果表明补充维生素D可改善慢性心力衰竭患者的预后，这可能为心力衰竭治疗提供一个新的策略。

3.2 维生素D与高血压 高血压具有高发病率、高死亡率和并发症多等特点，其危险因素主要有肥胖、精神压力、高盐饮食等，越来越多的证据表明维生素D缺乏与高血压发病风险增加有关。维生素D可通过抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统活性、抗炎和血管保护等机制发挥抗高血压作用，维生素D 缺乏时，由于VDR基因的破坏引起肾素分泌增加，从而导致血压升高[15]。一项针对超重和肥胖青年的横断面回顾性研究显示，低25(OH)D3水平与血压升高有关，在校正体重指数或总脂肪量后，25(OH)D3水平是血压升高的独立危险因素[16]。另外，ZHANG等[17]的研究结果也显示，在中国新疆的高血压患者中，25(OH)D3的平均浓度仅为12.3 ng/mL，维生素D 缺乏和不足的患病率分别为87.0%和10.3%，进行相关性分析显示，高血压患者夜间舒张压下降与25(OH)D3水平呈正相关。由此得出，维生素D缺乏与高血压发生有关，维生素D缺乏被认为是高血压的危险因素，检测维生素D可为预防高血压发生提供一定临床价值。

一些临床研究证实，补充维生素D对高血压患者有益，特别是那些维生素D缺乏的患者。来自美国的一项研究共纳入283名健康黑人，随机分为4组，分别为安慰剂组，每天补充1 000、2 000、4 000国际单位的胆钙化醇组，随访时间6 个月，结果显示，口服补充维生素D3制剂3 个月，显著降低了该人群的收缩压，且25(OH)D3水平每增加1 ng/mL，收缩压降低0.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) (P=0.02)[18]。VISHNU 等[19]进行的补充维生素D与血压关系的研究也发现，补充维生素D 可使高血压患者的收缩压下降，这表明维生素D水平与血压呈负相关，补充维生素D 可改善血压水平。ANDERSEN 等[20]的研究发现，4 周龄转基因大鼠接受维生素D缺乏食物3周，与接受正常饮食组相比，收缩压升高，此外，维生素D 缺乏组大鼠的肾素水平明显升高，心脏重量增加、心力衰竭标记物心钠素、脑钠素的表达显著升高，表明维生素D缺乏可加重高血压和靶器官损害。因此维生素D 可能是高血压的保护因素，缺乏维生素D与高血压预后不良有关。但也有研究发现补充维生素D 对高血压患者的血压没有显著影响[21]，研究结果的不一致可能归因于实验设计合理性、初始血压状态、维生素D 剂量多样性等因素影响，因此，未来的研究需要优化实验设计、延长随访期、并考虑代谢对生物效应的影响。

3.3 维生素D 与心肌病 既往研究表明维生素D 可发挥抗炎、抗氧化、和抑制肾素-血管紧张素系统活性的作用[22]，但很少有研究关注维生素D 对心肌细胞凋亡的影响，特别是对心肌病的影响。目前维生素D缺乏在心肌病患者中的报道越来越多，然而，维生素D缺乏和心肌病之间的确切关系尚不清楚。一项研究通过建立自身免疫性心肌炎小鼠模型，探讨维生素D对小鼠自身免疫性心肌炎的作用，结果显示，未补充维生素D 的自身免疫性心肌炎小鼠IL-6 和IL-18 等指标表达明显高于补充维生素D 组(P＜0.05)，补充维生素D组与未补充维生素D组的自身免疫性心肌炎小鼠相比，小鼠心肌细胞凋亡减少[23]，表明维生素D能明显降低自身免疫性心肌炎小鼠心肌细胞的损害，减轻组织的病理改变，促进病情缓解。LIU等[24]研究发现，补充1,25-(OH)2D3的类似物胆钙化醇乳剂抑制了心肌细胞凋亡，并抑制了炎症信号通路，由此推测，补充维生素D 可通过抑制炎症反应来改善自身免疫性心肌炎预后。ZENG 等[25]的研究发现，补充维生素D 治疗明显减轻扩张型心肌病大鼠心肌细胞的组织学改变。另外，WEI 等[26]的研究结果也表明，1,25-(OH)2D3通过与自噬相关的机制有效地改善了糖尿病性心肌病大鼠的心脏功能，减轻心肌细胞肥大和间质纤维化。综上，维生素D缺乏可能是导致心肌病的一个因素，补充维生素D对改善心肌病预后可能有一定作用，其不仅可减轻扩张型心肌病心肌细胞凋亡，改善心功能，而且可能作为治疗扩张型心肌病的有效药物。

3.4 维生素D 与心脏瓣膜病 心脏瓣膜病是一种慢性进行性心脏疾病，由于其早期症状不典型，因此，在症状出现时常已发生不可逆的心脏损害，且进行性加重，进而产生血液动力改变，最终导致心衰，甚至危及生命和健康。目前关于维生素D 与心脏瓣膜病关系的研究较少。一项纳入165例风湿性二尖瓣狭窄患者的研究[27]，通过超声心动图将患者分为3组：无瓣膜钙化的风湿性二尖瓣狭窄组(A 组)、风湿性二尖瓣狭窄伴轻度至中度瓣膜钙化组(B组)和风湿性二尖瓣狭窄伴重度瓣膜钙化组(C组)，结果显示，与A组患者相比，B 组和C 组的血清25(OH)D3水平显著降低，且C组患者血清25(OH)D3水平显著低于B组患者(P＜0.001)，提示维生素缺乏与心脏瓣膜病发生有关。另外一项研究也表明，主动脉瓣狭窄患者的25(OH)D3水平明显降低，且血清25(OH)D3水平降低与钙化性主动脉瓣疾病的严重程度独立相关[28]。由此推断，维生素D 缺乏与瓣膜病变严重程度呈正相关。此外，TIBUAKUU 等[29]的研究发现，血清25(OH)D3与二尖瓣钙化发病风险之间存在联系，该研究共纳入5 530例动脉粥样硬化患者，平均随访2.5年，结果显示维生素D缺乏的受试者更有可能出现二尖瓣钙化，通过补充维生素D 发现，血清25(OH)D3每升高10 ng/mL，则二尖瓣钙化发生的风险降低15%。综上，维生素D可能参与了心脏瓣膜病变发生的过程，在心脏瓣膜病的发生发展中起重要作用。

3.5 维生素D 与冠心病 冠心病和脑卒中是造成心血管疾病死亡的主要原因，有研究表明维生素D缺乏是冠心病患者预后不良的一个因素，且与全因死亡率相关[30]。研究还发现，随着维生素D 水平的降低，冠心病的发病率及冠状动脉的严重程度也随之增加，提示可以将维生素D用来评估冠心病的严重程度。MORADI 等[31]的研究显示，冠心病患者的维生素D 水平明显降低，25(OH)D3水平和冠心病相关，且25(OH)D3水平下降是冠心病的危险因素。另有研究表明，在糖尿病合并冠心病的患者中，冠状动脉无明显病变的患者25(OH)D3水平显著高于有单支、双支或三支冠状动脉病变的患者(P＜0.01)，与既往无心肌梗死的患者相比，有心肌梗死病史的患者25(OH)D3水平显著降低，而急性冠状动脉综合征患者的25(OH)D3水平显著低于稳定型冠心病患者[32]，表明维生素D 与冠心病发生有关，低水平的维生素D与冠状动脉的狭窄程度有一定关系。此外，SOGOMONIAN 等[33]的研究也显示，冠心病严重程度与血清25(OH)D3水平之间存在显著的负相关，该研究共纳入9 399例患者，结果显示，与25(OH)D3水平正常的患者相比，25(OH)D3缺乏的患者患有缺血性心肌病占62%，非缺血性心肌病者占25%，且女性冠心病患者更易发生维生素D 缺乏。以上研究表明，血清维生素D水平对评估冠心病严重程度具有重要意义，其不仅可以为冠心病患者的风险分层提供益处，而且可能作为冠心病发生的危险因素。在PEKKANEN 等[34]的研究中，纳入1 490 例冠心病患者，将患者分为单纯冠心病组和冠心病合并糖尿病组，结果显示，低维生素D 水平与冠心病患者血压升高独立相关，同时与心脏左室射血分数降低和左房内径增大独立相关。提示低维生素D 水平与冠心病预后不良有关。

4 展望

综上所述，越来越多的研究表明维生素D缺乏是心血管疾病的危险因素，但目前关于维生素D与心血管疾病关系的研究结果有不一致的地方。因此，为了深入了解维生素D在心血管疾病中的作用，需要进行大规模、前瞻性研究来进一步明确，这不仅有利于患者的治疗，而且对降低心血管疾病的发生率和死亡率具有重要意义。