姜黄素类药物治疗偏头痛的发病机制及其临床应用研究进展

偏头痛是神经内科常见疾病之一，每年全球发病率为12%左右，在我国高达9.3%[1]，反复发作，迁延难愈，严重影响病人的机体功能和生活质量[2]。关于偏头痛发病机制迄今仍不十分清楚，故对其治疗带来极大困惑与挑战，药物滥用和药物依赖性偏头痛病人比例逐年提高。姜黄素是从姜黄中提取的橘黄色酸性酚类物质，化学结构中含有1个β-二酮和2个邻甲基化的酚，其与姜黄素具有抗炎症、抗氧化应激[3]、抗肿瘤、护肝、镇痛等多种生物学活性高度相关。临床研究表明，即使在高剂量下，姜黄素对人体也是安全的，但口服姜黄素生物利用度较低，使其疗效受到限制。目前研究发现，通过开发姜黄素的前体药物、类姜黄素或通过脂溶性佐剂、脂微球包裹、聚乙二醇结合等多种剂型改造方法来增加其水溶性及生物利用度[4]。现就姜黄素类药物在偏头痛发病机制、临床应用等方面的研究进展进行综述。

1 姜黄素在偏头痛发病机制研究中的应用

1.1 氧化应激与偏头痛 Borkum[5]发现偏头痛可能和氧化应激有关。氧化应激是活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)、活性氮物质(reactive nitrogen species，RNS )影响蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)活性，参与中枢及周围敏化，而周围及中枢敏化促使偏头痛发生。①ROS、 RNS使天冬氨酸受体(NMDAR)活化后，三叉神经脊束核中c-fos表达增加，促使中枢敏化；Classy等[6]研究发现NMDAR阻滞剂可降低三叉神经脊束核中c-fos表达，抑制三叉神经脊束核敏化；证明ROS、RNS通过介导NMDAR活化导致中枢敏化。②伤害性传导通路中的辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)被RNS、ROS活化后，参与三叉神经伤害感受通路的敏化；Varga等[7]通过三叉神经感觉神经元的体外培养，发现特异性PKA抑制剂可降低辣椒素及TRPV1结合后的钙离子内流，减轻辣椒素导致的大鼠痛觉过敏，RNS、ROS可激活细胞内PKA、PKC，PKA及PKC活化剂可使钙离子内流增加，因此，RNS、ROS可能通过增加TRPV1活性途径参与三叉神经伤害感受器敏化。③ROS、PNS可影响蛋白激酶PKA、PKC活性，可诱发降钙素基因相关肽(CGRP)产生，导致三叉神经感觉神经元敏化[8]。总之，ROS、RNS可能通过谷氨酸能神经传递、调节离子通道、激活蛋白激酶活性，导致中枢及周围敏化，引起偏头痛发生。

1.2 姜黄素类药物治疗偏头痛的基础研究 多项基础研究表明，姜黄素类药物可通过抗氧化应激机制降低偏头痛大鼠的伤害感觉。Bulboacǎ等[9]通过观察50只雄性大鼠后足抖动及缩进次数(测定偏头痛大鼠伤害感觉)，测定丙二醛、NO合成物、总氧化能力、硫醇化合物和总氧化状态(测定氧化应激指标)，发现姜黄素预防组的氧化应激指标明显改善，同时偏头痛大鼠的伤害感觉明显降低；Bulboacǎ等[10]还通过测定63只雄性Wistar大鼠总氧化状态和伤害感觉的光谱标记物，发现脂质体姜黄素与萘普生联合治疗对偏头痛大鼠具有较好的抗氧化和止痛作用。由于口服姜黄素吸收不良、新陈代谢快和消除快速，一些研究中选择了姜黄素的肠外给药已有研究报道静脉注射姜黄素溶液可改善关节炎的炎性症状，通过静脉途径给药，可明显提高其作用。Bulboacǎ等[11]选择了姜黄素脂质体的肠外给药，使其更易通过血脑屏障(BBB)到达中枢神经系统，研究结果提示：静脉注射姜黄素脂质体联合舒马曲坦(sumatriptan，ST)可明显降低偏头痛大鼠的伤害感觉，并发现2 mg/100 g 姜黄素脂质体联合ST治疗，可能是治疗偏头痛发作的最佳策略，并可能为将来的临床研究和应用提供基础。

2 姜黄素类药物对偏头痛的防治及其作用机制研究

大量研究表明，CGRP、P物质(SP)、神经肽A(NKA)等多种血管活性神经肽及白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、环氧化酶-2(COX-2)等神经源性炎症因子参与了偏头痛发病的重要环节[12-17]。姜黄素类药物可能通过以下途径发挥偏头痛的防治作用。

2.1 姜黄素类药物对偏头痛病人ICAM-1表达的调节作用 ICAM-1是一种单链跨膜糖蛋白，其介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质相结合，是一种起黏附作用的免疫球蛋白超家族成员，一般情况下，血细胞、血管内皮细胞上ICAM-1呈低表达，两者不易黏附，而偏头痛时核转录因子-κB(nuclear factor kappa B)及炎性因子使ICAM-1蛋白表达上调，ICAM-1与血细胞表面CD11/CD18结合，介导其与血管内皮间黏附，引起神经源性炎症。偏头痛动物模型实验发现NF-κB与偏头痛发作有关[18]。正常状态下，NF-κB与抑制性蛋白(I-κB)结合，偏头痛时，I-κB被磷酸化而降解，NF-κB暴露出来的核移位序列助其转入核内，与ICAM-1的DNA启动子序列结合，启动ICAM-1转录，与炎性因子共同上调ICAM-1表达，参与炎症反应[19]。因此，通过抑制ICAM-1表达，可减轻偏头痛发作时的无菌性炎症反应。 Soveyd等[20]观察了74例偶发性偏头痛病人，在研究开始和结束时分别采用实时聚合酶链反应(PCR)和酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定了ICAM-1的基因表达和血清水平，结果表明，ω-3脂肪酸和纳米姜黄素的联合作用可使病人头痛发作频率和ICAM-1血清水平降低，补充这两种营养素可以有效地治疗或预防偏头痛发作。

2.2 姜黄素类药物对偏头痛病人TNF-α的影响 最新研究表明，细胞因子中的TNF-α可刺激前列环素E2(PGE2)等多种炎症介质释放，产生持续性炎症反应，在细胞因子所形成的网络中起关键作用；TNF-α是主要的炎症介质，可激活中性粒细胞、血管内皮细胞产生更多的细胞间黏附分子，白细胞黏附于血管内皮细胞的能力增强，使血管舒缩功能障碍，进一步促进三叉神经炎症反应，增加伤害感受器敏感性。有研究发现TNF-α在偏头痛病人脑脊液及血浆中水平较健康对照组显著升高[21]。Abdolahi等[22]通过对74例偶发性偏头痛病人，在研究开始和结束时分别采用PCR和ELISA方法测定了血清中TNF-α及其基因表达，结果表明ω-3脂肪酸和纳米姜黄素可降低偏头痛病人TNF-α基因表达和TNF-α血清中的水平。纳米姜黄素可能通过降低TNF-α基因表达和血清TNF-α水平发挥防治偏头痛发作。

2.3 姜黄素类药物可下调偏头痛病人IL-6、CRP的表达 IL-6来源广泛，在急慢性炎症中由巨噬细胞、T细胞、B细胞等产生并分泌至血清中。其受体包括CD126和gp130/CD130[23]，感染时诱导多种急性时相蛋白合成及分泌，促进多核白细胞活化及T细胞、B细胞增殖分化，产生免疫球蛋白，在抗感染免疫反应中作用重大。人的IL-6基因由第七号染色体短臂21区的4个内含子、5个外显子构成。偏头痛发作时，转录因子NF-κB、Fos/jun等与IL-6基因的启动子区有关序列结合，上调IL-6 基因的表达。徐晓萌等[24]研究发现，偏头痛病人在发作期血浆IL-6、CRP含量较对照组升高，重度偏头痛病人血清CRP表达明显高于轻度偏头痛病人，其与发作期疼痛程度存在相关性。Uzar等[25]通过对64例偏头痛病人及34名健康对照者的研究发现，偏头痛病人IL-6水平较对照组升高。上述研究表明细胞因子IL-6、CRP可能与偏头痛发病机制中的神经源性炎症相关，支持了偏头痛发作时硬脑膜无菌性炎症的假说。

偏头痛是一种致残性神经血管性疾病，其特点是增加IL-6和CRP这些血管炎症介质，破坏了血脑屏障的完整性，并导致神经源性炎症和疾病进展。Abdolahi等[26]通过测定80例偏头痛病人实验开始和结束时血清中IL-6的表达及外周血IL-6和CRP含量，结果发现，ω-3脂肪酸、纳米姜黄素均能下调IL-6的mRNA表达，并降低IL-6血清浓度。服用ω-3脂肪酸+纳米姜黄素、ω-3脂肪酸、纳米姜黄素的病人，血清IL-6水平均降低，联合用药组降低幅度更大，联合用药组和纳米姜黄素组的CRP血清水平降低；与ω-3脂肪酸或纳米姜黄素治疗组相比，联合治疗组的降幅更优。说明纳米姜黄素和ω-3脂肪酸可通过调节IL-6基因表达和CRP水平发挥神经保护作用。

2.4 姜黄素类药物对偏头痛病人 (COX-2)/诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达有下调作用 iNOS为一氧化氮合酶(NOS)的独立亚型，参与血管及组织损伤的病理反应，是炎症反应、感染发生发展过程中重要的促进和效应因子[27]。COX-2在正常组织中表达很少(脑和肾除外)[28]， 在TNF-α和IL-6等炎性因子刺激下，组织可过度表达COX-2，引起PGE2大量合成和释放，促使中性粒细胞趋化、聚集、引起组织发生严重的炎性反应。偏头痛病人及动物实验模型研究表明，COX-2及iNOS在偏头痛的COX-2/iNOS炎性通路起着重要作用。Abdolahi等[29]通过对74例偶发性偏头痛病人进行研究，在开始和结束时，分别采用PCR和ELISA方法检测病人外周血单个核细胞中COX-2、iNOS的表达和COX-2、iNOS血清水平，记录疼痛发作的频率、严重程度和持续时间。结果表明ω-3脂肪酸和纳米姜黄素可相互增强对COX-2/iNOSmRNA表达的下调作用，并降低血清中COX-2/iNOSmRNA水平；此外，ω-3和纳米姜黄素明显减少头痛的发生频率、严重程度驜持续时间。说明纳米姜黄素和ω-3脂肪酸可通过调节COX-2/iNOSmRNA表达及其血清水平发挥神经保护作用。ω-3脂肪酸和纳米姜黄素联合使用对偏头痛的预防效果更佳，有希望成为防治偏头痛的新靶点。

2.5 姜黄素类药物可改善偏头痛病人临床症状 姜黄素和辅酶Q10(CoQ10)通过调节炎症和氧化应激发挥神经保护作用。Parohan等[30]通过观察姜黄素及CoQ10对100例病人头痛发作频率、严重程度、头痛发作持续时间、头痛日记结果(HDR)和残疾程度变化进行评估，发现与其他各组相比，姜黄素和CoQ10联合治疗组对偏头痛发作的频率、严重程度、发作持续时间和HDR等均有显著影响，观察结果表明姜黄素和CoQ10对减轻偏头痛病人的临床症状可能有协同作用。

3 结 语

姜黄素及其类似物安全性高，且价廉、药源广泛、服用方便，在临床上有广阔的应用价值和发展前景，但由于姜黄素水溶性差，生物利用度较低，不易通过血脑屏障，仍需研制开发新的姜黄素类制剂，增加其水溶性和生物利用度。目前姜黄素对偏头痛的基础及临床研究已受到关注，但姜黄素对偏头痛的发病机制和防治作用的具体作用靶点和途径、临床剂型的改进、疗效等尚待进一步探讨证实。