急性心肌梗死合并应激性高血糖的发生机制及其危害研究进展

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一类临床危重症疾病，主要是因为冠状动脉严重闭塞而引起心肌缺血坏死，目前在我国呈上升趋势，具有较高致死、致残率和高治疗花费，严重威胁着人民的生命健康及财产安全。研究发现，AMI病人无论是否合并糖尿病，其发病早期都常常出现应激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)，AMI合并SH的发生率为25%～50%[1]。AMI早期血糖轻度上升是一种防御反应，可以增加梗死周围缺血心肌的能量供给，减少心肌损伤，但随着血糖的显著升高，可产生很多有害的病理生理影响，提示预后不良，短期住院死亡、心源性休克、心力衰竭等发生率都升高[2]，AMI合并SH病人的住院死亡率是无SH病人的3.6倍[3]，且非糖尿病合并SH的AMI病人其病情往往更严重。美国心血管合作项目显示， 在141 680例AMI 病人中， 高血糖病人30 d和1年死亡率分别高达77% 和 46%。因此，很多学者认为可将SH作为AMI病人预后不良的独立预测因子。在临床工作中将AMI病人血糖控制在合适范围有一定困难，但越来越多的临床医生开始重视AMI后的血糖控制。本研究就AMI时SH的发生原因、导致预后不良的机制及其治疗方向进行综述。

1 SH的概念及其诊断标准

SH是指重症病人在应激因素作用下引起血糖升高的临床现象。由于SH诊断困难，目前还没有公认的诊断标准，美国心脏协会糖尿病委员会把入院血糖≥7.7mmol/L(140mg/dL)诊断为SH[4]，但是因其未单独考虑糖尿病及糖耐量异常病人而受到质疑。目前普遍认为对于非糖尿病病人入院后测定2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，并在急性期过后可恢复正常即可诊断为SH，而对于糖尿病病人是指血糖较前恶化，但尚无明确界限。Capes等[5]荟萃分析研究发现，对于无糖尿病病史及有糖尿病病史的AMI病人，入院血糖>6.1～8.0 mmol/L和10.0～11.0 mmol/L时住院死亡风险明显增加。Koracevic曾建议以受试者工作特征曲线(ROC)来决定糖尿病和非糖尿病病人SH截断值。另SH的诊断还可借助糖化血红蛋白(HbA1c)，HbA1c可反映近2～3个月的血糖水平，既往有糖尿病或糖耐量异常者HbA1c高于正常，而SH由于应激是短期内发生的，HbA1c水平基本处于正常范围[6]。

2 AMI时SH的发生机制

AMI合并SH的发生机制尚未完全阐明，当前认为可能与神经内分泌改变、炎症反应、氧化应激、代谢异常及胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)等有关。

2.1 神经内分泌改变 应激是指人体受到强烈刺激后产生的一系列神经内分泌改变。AMI后应激反应引起机体神经内分泌系统功能改变，主要是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和蓝斑-交感神经-肾上腺髓质轴受到刺激而强烈兴奋，引起胰岛素拮抗激素(如糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素等)分泌增加，从而使胰岛素分泌相对缺乏。这些胰岛素拮抗激素可以使脂肪组织的脂肪分解、肝脏的肝糖原分解和骨骼肌的蛋白分解作用增强，引起血糖升高。李英梅等[7]研究发现患有SH的AMI病人，其血清皮质醇、胰岛素、胰高血糖素、生长激素水平均高于非SH的AMI病人。李欣等[8]在大鼠实验模型中亦有类似发现，大鼠AMI后血糖都较前有所升高，并随着缺血时间的延长，其血糖升高越明显，而且血促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮、胰岛素水平也升高，表明下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴被激活，急性IR发生，导致机体产生了严重的代谢紊乱。应激状态下糖皮质激素的分泌较平时增加10倍以上，而糖皮质激素可以促进蛋白质分解及脂肪动员，促进糖原分解，同时还可以降低人体组织对胰岛素的敏感性，减少人体组织对葡萄糖的利用。交感神经兴奋使胰高血糖素分泌增加，加快糖原分解、脂肪分解及糖异生。因此，在应激反应作用下，胰岛素拮抗激素分泌增多及胰岛素分泌水平的相对不足引起血糖升高。连续监测血糖发现，心肌梗死后出现SH的病人，随着疾病康复，血糖在数天或数周内逐渐恢复，这支持AMI后血糖升高与应激具有相关性的观点。

2.2 炎症反应 炎症因素在冠状动脉粥样硬化及AMI血栓形成过程中均起着关键作用，而坏死心肌作为一种强烈致炎物质，又加重了局部及全身的炎症反应。在AMI及应激状态下，人体免疫细胞及其他组织如肺、肾组织释放的多种细胞因子也参与SH的发生，主要有C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、瘦素等。这些细胞因子作为炎症介质刺激人体神经内分泌系统间接使胰岛素拮抗激素分泌增加，并能干扰胰岛素信号的传导导致IR而产生高血糖。杨小东等[9]临床研究发现SH病人CRP、TNF-α、IL-6明显升高，与血糖呈正相关，并参与了IR的发生。TNF-α、IL-6可以与胰岛素作用的靶细胞表面相应的受体结合，抑制胰岛素受体底物(IRS)酪氨酸磷酸化，刺激IRS丝氨酸磷酸化等途径阻断胰岛素信号通路，并能抑制脂肪细胞葡萄糖转运因子-4(GLUT4)使得葡萄糖的转运及利用减少，从而使血糖升高[10]；另外，TNF-α、IL-6还可以激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，使得儿茶酚胺、肾上腺素等升糖激素分泌增加。核转录因子及一氧化氮等物质也在SH的发展中起着一定作用。

2.3 IR 在SH早期，糖原分解及糖异生增加是血糖升高的主要原因，而应激后期，在糖原分解及糖异生基础上，IR起着关键作用。在细胞因子及应激反应等的作用下，IR发生导致了高血糖与高胰岛素血症的存在。炎性因子在IR的发生中起着重要作用，而TNF-α是核心因子，可以通过多种途径导致机体对胰岛素产生抵抗效应。徐杰等[11]研究发现TNF-α诱导表达的Ⅰ型11β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)可以引起IR，另外，还可以通过竞争性与胰岛素受体结合、抑制GLUT4等直接或间接诱导IR[10]，曲卫等[12]研究发现给予合并SH的大鼠模型注射抗TNF-α抗体可以调节肝组织胰岛素信号通路，减轻应激后大鼠急性IR程度，因此，TNF-α与SH发生有关。

3 SH对AMI病人的影响

AMI合并SH临床常见，并常与病人不良预后相关，目前主要认为其可能与以下几种机制相关。

3.1 加重炎症反应 SH可使机体细胞因子浓度[如IL-6、白细胞介素-8(IL-8)、TNF-α]水平急剧升高，加重炎症反应[13]。Marfella等[14]在AMI与高血糖关系的研究也中发现，入院高血糖能扩大炎症反应，导致心功能恶化，无论是在健康人群，还是糖尿病病人及糖耐量受损者，SH都可引起炎症标志物升高。Nizamutdinova 等[15]发现TNF-α诱导激活的核转录因子-κB(NF-κB)途径在心肌细胞凋亡中起着关键作用。炎症反应的扩大使机体凝血功能加强，增加血小板功能，同时可以抑制抗凝系统，导致梗死面积增大及无复流的发生。

3.2 凝血及抗凝系统失衡 凝血与抗凝系统功能失衡是AMI血栓形成的关键因素。Won 等[16]发现高血糖可使炎症反应加重，导致体内凝血因子含量增加而抗凝物质的活力降低，进而促使凝血增强，容易发生血栓。谭春月等[17]研究发现，AMI合并SH病人血小板数目较糖尿病及血糖正常者明显增多，且血小板聚集、活化能力增加，入院30 d后测定血小板计数较入院时及入院7 d明显降低，这说明合并SH的AMI病人血栓发生率可能高于糖尿病病人及血糖正常者。AMI合并SH会使凝血系统发生改变，使凝血与抗凝系统失衡，血液处于高凝状态，高血糖会激活血小板、诱导缩短纤维蛋白原半衰期，增加凝血因子Ⅶ的合成和激活，增加纤维蛋白肽A的合成和凝血酶活性，引起纤溶减少及纤溶酶原激活物抑制剂的增加，从而加重血栓形成。

3.3 诱发心律失常 AMI后应激状态会使体内内分泌系统发生改变，加之可能存在的IR，使糖、脂肪、蛋白质三大营养物质代谢发生改变，并抑制糖的代谢，加速脂肪组织的动员及分解，产生大量的游离脂肪酸。脂肪酸的增高使心肌细胞氧耗量增多，加重心肌缺血损伤，另脂肪酸增多会损害心肌细胞膜，使细胞内外钙失衡，引起QT间期延长，容易诱发致死性心律失常。Sanjuán等[18]发现AMI病人当血糖>7.7 mmol/L时，其恶性室性心律失常、心动过速、新发房室传导阻滞、束支传导阻滞、院内死亡发生率均较高。

3.4 增强氧化应激反应 氧化应激是冠状动脉粥样硬化的发病因素之一。氧化应激主要指各种原因导致活性氧(ROS)生成过多，超过了机体的清除能力，使氧化和抗氧化系统失衡，导致机体细胞分子损伤及代谢障碍。SH本身就会通过多种途径产生ROS，另外机体的高游离脂肪酸水平及胰岛素抵抗会进一步增加ROS的产生。Ravid等[19]把AMI病人分为糖尿病高血糖组、非糖尿病高血糖组、血糖正常组，测定可体现自由基损害程度的脂质过氧化物(LPO)中，结果显示3组AMI病人LPO均高于正常范围，而且高血糖组LPO升高更明显，说明AMI合并SH会使氧化应激程度增加。Su等[20]在急性心肌梗死大鼠模型实验中也有类似发现。高血糖可以加重自由基的损伤作用，增加血管内皮细胞凋亡，导致斑块不稳定和破溃，活化促凝血因子等，使心肌梗死面积增大及相关并发症发生率增加。

3.5 血管内皮功能障碍 内皮功能障碍在心血管疾病发病过程中起着重要作用，而AMI后SH的发生又会加重血管内皮损伤。张丽等[21]研究发现，AMI病人随着血糖水平的升高，血管内皮功能的损伤程度加重。SH病人微量白蛋白尿常常增加，这可能亦是血管内皮功能受损的征兆之一[22]。高血糖可使线粒体产生超氧阴离子增多，可影响血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，另氧化应激亦可使ROS产生增多，干扰和灭活一氧化氮(NO)，使舒血管因子NO的生物利用度下降，从而导致血管内皮功能紊乱[23]。

3.6 无复流现象 无复流的AMI病人并发症发生率高，目前认为其与冠状动脉微血管结构破坏、微血栓、白细胞聚集、血小板激活、氧自由基等有关，而SH对这些机制均有作用。杨颖等[24]研究发现合并SH的AMI病人无复流发生率高，炎性因子超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、IL-6等水平也明显高于非SH组，其1周及3个月时心脏彩超指标结果更差，且主要不良心血管事件(MACE)发生率也更高。

4 SH的治疗

现已明确SH与AMI的不良事件有关，在治疗中，除了积极治疗心肌梗死、控制外源性葡萄糖的输注等，胰岛素治疗是关键。丁芸等[25]研究发现，胰岛素强化治疗可以减少并发症的发生和改善短期预后，但是目前对于血糖控制的靶目标及开始胰岛素治疗的血糖值仍不明确。葡萄糖-氯化钾-胰岛素极化液(GIK)治疗学说曾经认为其能促进葡萄糖利用，减少游离脂肪酸产生，促进钾离子内流，进而改善心肌能量代谢及增加细胞膜的稳定性，但是目前已经证实其并不能改善心肌梗死病人预后。美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国糖尿病学会(ADA)提出SH的控制目标值危重病人空腹血糖为7.8～10.0 mmol/L，而非危重病人空腹血糖为<7.8 mmol/L，餐后血糖应<10 mmol/L。研究显示使用胰岛素不仅可以改善机体物质及能量代谢，减少了高血糖引起的各种损害，而且具有明确的抗炎作用，Iwakura[26]研究发现，胰岛素强化治疗还可以减少微循环障碍的发生。血糖控制应个体化，注意监测血糖，避免低血糖的发生。

5 小 结

AMI合并SH在临床很常见，SH可增加AMI病人病死率，并能影响预后，因此，早期正确诊断SH并积极治疗，可对合并SH的AMI病人产生积极影响。