参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征有效性及安全性的Meta分析

艾长江1，何志凌，徐丹苹，邱 楠1，王 侠

病态窦房结综合征(sick sinus syndrome，SSS)是指窦房结及其周围组织的病变所引起的起搏和(或)激动传出障碍，常累及心房、交界区和心室内传导系统。主要通过临床症状、心电图进行诊断。心电图表现为：持续而显著窦性心动过缓、窦性静止、窦房传导阻滞、慢快综合征、双结病变等[1]。对于窦性静止及慢快综合征等病人植入心脏起搏器为主要治疗手段；而窦性心动过缓有症状者，主要为阿托品、异丙肾上腺素等药物提升心室率，但常可诱发快速心律失常，包括快速室性心律失常，且不能作为长期治疗的药物[2]。研究表明中医药治疗病态窦房结综合征具有比较满意的疗效[3]，其中参松养心胶囊应用广泛，具有代表性，特别是在治疗病态窦房结综合征中具有持续而显著的抗心动过缓作用，但目前相关研究存在报道分散、样本量少及纳入/观察标准不统一等问题，有效性是否确切有待进一步验证。本研究旨在检验其治疗病态窦房结综合征的临床疗效及安全性，为临床治疗提供指导，并采用Meta分析方法对相关文献进行系统综述。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 符合国内外制定的关于病态窦房结综合征诊断标准[4]。动态心电图表现为：①窦性心动过缓≤40 次/min，持续1 min以上； ②Ⅱ度Ⅱ型窦房传导阻滞； ③窦性停搏>3 s，窦性心动过缓伴短阵心房颤动、心房扑动、室上性心动过速，发作终止时窦性搏动恢复时间>2 s，心房扑动或室上性心动过速发作停止时窦性搏动恢复时间>2 s。阿托品试验：①试验前停用影响心率的药物(如普萘洛尔、阿托品等) 2～3 d； ②卧位，描记Ⅱ导心电图作为对照；③阿托品2 mg(0.02～0.04 mg/kg)加2 mL生理盐水稀释，静脉快速注射；④分别于注射阿托品后1 min、3 min、5 min、10 min、20 min、25 min、30 min描记心电图，计算窦性心律并观察心律的变化，心率<90 次/min或出现交界性逸搏心律持续存在者为阿托品试验阳性。

临床心电生理检查或经食道心房调搏窦房结功能检查证明符合病态窦房结综合征标准；诊断标准符合其中一项即可。对照组为空白对照或给予阿托品、氨茶碱或其他西药，治疗组予参松养心胶囊或联合对照组治疗方案，两组数据齐全，疗效评定标准明确。随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法及盲法类型。治疗组及对照组样本量均需≥10例，治疗周期≥4周。临床观察指标有临床症状、平均心率、不良反应。

1.2 文献剔除标准 ①诊断不明确；②非随机对照试验；③符合随机对照试验，但治疗组使用了能影响心率的药物，而对照组未使用；或对照组使用了能影响心率的药物，而治疗组未使用；④动物实验；⑤药物、内分泌、电解质紊乱等明确病因引起窦房结冲动形成及传导障碍者；⑥已安装起搏器者；⑦病态窦房结综合征频发阿斯综合征者；⑧合并其他严重心脑血管疾病及严重肝肾功能损害者；⑨过敏体质者及对该药成分过敏者。

1.3 观察指标及评定标准 临床疗效根据《中药新药临床研究指导原则》[5]评价标准。显效：头晕、晕厥、黑矇、心悸等症状消失，12导联心电图提示心率≥55次/min，24 h动态心电图提示平均心率提升≥10次/min；有效：临床症状改善，或12导联心电图提示平均心率≥45次/min或24 h动态心电图提示平均心率较治疗前提升5～10次/min；无效：临床症状无改善，甚至恶化，12导联心电图或24 h动态心电图提示心率无明显变化甚或降低。

1.4 Meta分析指标 采用总有效率为临床疗效指标，不良反应、平均心率采用亚组分析。

1.5 检索策略 检索中文数据库：中国知识基础设施工程(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)；英文数据库：PubMed、EMbase和Web of Science。检索日期为建库开始至2018年8月。以“参松养心胶囊”或“参松养心”；“病态窦房结综合征”或“病窦综合征”或“窦性心动过缓”；“随机对照实验”或“随机试验”为中文检索词。以“Shensong Yangxin Capsules”or“Shensong Yangxin”AND“sick sinus syndrome”or“SSS”AND“randomized controlled trial”or“RCT”为英文检索词，各组词间采用“or”连接。检索有关参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征的临床试验。

1.6 文献提取及治疗评价 两名评价人员独立按照Cochrane系统评价手册对随机对照试验进行质量评价，包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚7条。如果完全满足以上7个条件，则该文献发生各种偏倚的可能性最小，评价为A级；如果其中任何一项或一项以上未描述则为不清楚或部分满足，则发生偏倚的可能性为中等，评价为B级；有一项或多项质量评价标准完全不满足，则该研究发生偏倚的可能性高，评价为C级。由两名评价员独立进行质量评价及数据提取，并相互核对，如产生分歧则通过讨论或请第三位研究员帮助解决。

1.7 统计学处理 采用RevMan5.3软件进行Meta分析，森林图显示结果；分析各项纳入研究的临床异质性，采用χ2检验分析其统计学异质性。当P>0.05，I2≤50%时，考虑各研究间具有同质性，可采用固定效应模型进行分析；当试验结果存在异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并进行敏感性分析。若纳入的研究多于5项，则绘制漏斗图检验是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 首次检索出相关文献6 257篇。查重后获得文献1 823篇；通过阅读标题及摘要后剩余87篇文献。按照纳入标准和排除标准，最终纳入符合标准文献共8篇[6-13]，共394例病人，均为中文文献(见图1)。所有纳入随机对照试验研究治疗组及对照组病例基线情况，包括年龄、性别、基础疾病、病程、纳入及排除标准、疗效评价标准进行了比较，差异无统计学意义。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 以阿托品为对照组3篇[6，8，12]，氨茶碱缓解片为对照组1篇[10]，阿托品+氨茶碱为对照组1篇[7]，沙丁胺醇为对照组1篇[11]，空白对照2篇[9，13]。其中6篇[6-8，10，12-13]包括了临床疗效及心率改变情况，其中1篇[9]只有心率改变结果，而无临床疗效结果，其中1篇[11]只有临床疗效结局指标，而无心率改变情况。详见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 纳入文献质量评价 纳入的8篇[6-13]文献疗程均为4周，质量等级为B级或C级，为中低质量研究文献。8篇[6-13]文献均说明随机分组，其中2篇[6，12]提及采用随机数字表法进行分组，8篇[6-13]文献均未提及盲法。详见图2、图3。

图2 纳入文献的风险偏倚评估图

图3 纳入文献的质量评价结果

2.4 纳入文献的不良反应情况 纳入的6篇文献[6-8，10，12-13]提及不良反应情况，其中3篇[6-7，12]文献提及具体数据，其中1篇[12]文献提及对照组因不良反应退出研究3例，1篇[8]文献报道了治疗组无明显不良反应，对照组口干、眼花、面红、食欲减退及眩晕加重，部分病人出现一过性尿潴留；2篇[10，13]文献报道了治疗组及对照组均无明显不良反应。详见表3。

表3 纳入文献不良反应情况

2.5 临床疗效Meta分析

2.5.1 临床总有效率 共有7篇[6-8，10-13]文献报道了临床总有效率，异质性检验分析显示各研究之间异质性较小[P=0.12，I2=41%]，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组之间差异有统计学意义[OR=2.82，95%CI(1.73，4.60)，P<0.000 1]，说明参松养心胶囊可以提高临床总有效率。详见图4。

图4 参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征临床总有效率Meta分析森林图

2.5.2 平均心率 共有4篇[6-7，10，12]文献报道了心率变化的具体数据，异质性分析显示(P<0.000 01，I2=95%)各研究之间异质性较大，采用随机效应模型进行分析[MD=5.86，95%CI(-2.35，14.08)，P=0.16]，差异无统计学意义，表明参松养心胶囊在改善心室率方面不优于西药治疗。详见图5。另有3篇[8-9，13]文献只报道了心率改善例数的变化，没有给出具体变化数据。

图5 参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征平均心率Meta分析森林图

2.5.3 不良反应 共有3篇[6-7，12]文献报道了不良反应情况，异质性方面分析各研究间异质性较小[P=0.32，I2=12%]，采用固定效应模型分析，显示两组间差异有统计学意义[OR=0.31，95%CI(0.14，0.68)，P=0.004]，提示参松养心胶囊较西药治疗病态窦房结综合征不良反应出现较少。详见图6。

图6 参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征不良反应Meta分析森林图

2.5.4 临床总有效率发表偏倚情况 漏斗图显示左右不对称，提示存在发表偏倚可能性大。偏倚来源于文献[12]，考虑与纳入标准差异性较大及阴性结果有关。详见图7。

图7 临床总有效率Meta分析的漏斗图

3 讨 论

目前根据病情，病态窦房结综合征主要以药物提升心率及起搏器治疗为主，常用西药可引起快速型心律失常等不良反应，最终必须进行起搏器治疗[5]。由于起搏器价格昂贵，不良反应较多，限制了其运用。细胞移植尚处于起步阶段，疗效不确切[14]。

参松养心胶囊是我国自主研制的针对心律失常治疗的中成药，主要由桑寄生、山茱萸、人参、麦冬、丹参、赤芍、酸枣仁、五味子、甘松、土鳖虫、黄连、龙骨等中药组成。基础研究证实，其具有广谱抗心律失常而无致心律失常作用； 同时具有非离子通道调节作用，可以改善窦房结及心肌传导功能，缩短动作电位时程，抑制心房、心室电重构[15]，抑制心肌梗死后神经重构[16]，显示出“快慢兼治，整合调节”心律失常的系统效应。多项研究证实，参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征疗效显著[6-13]。

目前，尚无关于参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征临床疗效及安全性相关的Meta分析。本Meta分析对8项研究的临床疗效有效性合并效应量进行检验，结果显示，参松养心胶囊可以提高治疗病态窦房结综合征的临床疗效，改善临床症状，不良反应较少。本研究分析的临床终点疗效及亚组分析呈现不一致，分析可能原因有：①多数研究采用病人主观症状改善与否作为临床终点疗效，因此，存在受主观意识影响的可能；②亚组分析采用平均心率为指标，本身具有客观真实性，不受病人及研究者主观意识影响。但亦具有劣势(要求样本量大、随访依从性、研究周期长等)，而本次所纳入的研究均存在样本量少、随访周期短等不足，可能是导致临床症状改善情况与平均心率改善情况不一致的原因。

由于本Meta分析所纳入的大多数研究均未能区分病态窦房结综合征病人中医证型或者证型不统一，使得中成药在中医药理论指导下进行临床研究和应用的基本原则未能得到良好体现。本研究搜集到的文献均为中文文献，病例数较少，文献质量不高，存在许多不足，如随机方法不明确、未使用盲法、样本量少、随访周期短等。

由于临床症状的变化情况是由研究者主观判断的，对药物疗效评定存在不确定性。而动态心电图作为客观辅助检查，不受研究者或病人主观影响，可以作为良好的疗效评价指标。动态心电图记录的时间较长，反映出来的信息量较大，可以将病人头晕、头昏、黑朦、晕厥、阿-斯综合征、心悸、胸闷等不适症状与动态心电图作对比分析，证实与症状相关的心律失常，且可重复性强。有研究显示，提升平均心率，可以改善病人临床症状，减少黑矇、晕厥症状的出现，改善病人生活质量及预后。有分析显示，在提升平均心率方面，参松养心胶囊无明显优势[17]，一方面有可能和纳入分析的试验样本量过少有关，另一方面病人病情轻重可能亦是影响因素，存在病情轻重不同致药物治疗效果无明显差别的可能。

参松养心胶囊治疗病态窦房结综合征的临床疗效证据比较充分，并具有较好安全性，但是临床研究设计存在不完善，未来应开展设计严谨的多中心、大样本、随机双盲试验研究，为中医药治疗病态窦房结综合征提供更多的依据。