替罗非班在STEMI病人经皮冠状动脉介入治疗中的应用及研究进展

姚 中1 ，郭 泰2 ，杨志明 ，卢 芳

随着社会经济发展、人民生活水平的提高，心血管疾病已成为城乡居民死亡的首要原因。冠心病是其重要组成部分[1]。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome， ACS)因死亡率高、预后差在冠心病中受到高度关注。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛3种类型。 随着科技进步，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为STEMI病人治疗的有效手段，极大地降低了病人的死亡率与致残率。临床研究发现，部分病人虽及时行PCI术开通“罪犯”血管，但存在术中和(或术后)并发症，如术中冠状动脉“慢血流”“无复流”，术后缺血事件、支架内血栓栓塞、恶性心律失常及心力衰竭的发生率明显增加等，严重影响病人预后。研究表明，减轻血栓负荷，可改善STEMI病人PCI术后并发症[2]。目前临床术前、术后口服阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗中，冠状动脉内血栓形成的发生率仍有4.0%～12.8%[3]。因此，替罗非班作为第三代非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其强效抗血小板作用在临床实践中备受关注。本研究就替罗非班作用机制、临床应用研究进展做一综述。

1 替罗非班作用机制

替罗非班具有高选择性、竞争性抑制纤维蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，抑制血小板黏附和聚集。①通过替罗非班的抗血小板聚集作用，可以减轻栓塞冠状动脉的血栓负荷[4]；②抑制炎症因子及缩血管物质(如血栓素A2、血清素、过量氧自由基等)的释放，减轻栓塞冠状动脉的炎症反应和舒血管作用[5-6]；③替罗非班还可以减少PCI术过程中微血栓的脱落，避免血管远端发生栓塞，改善血流微循环，使梗死相关区域增加再灌注[7]。

2 替罗非班在STEMI病人PCI治疗中的应用

替罗非班具有多种保护作用，研究者广泛研究了其对STEMI病人PCI治疗术后、短期预后、远期并发症的影响。Multi-Strategy研究表明替罗非班治疗后病人术后90 mim心电图ST段明显回落，提示其可显著恢复心肌血供[8]。在替罗非班对STEMI病人PCI术后短期临床预后的研究中发现，替罗非班可改善病人短期临床预后。Lavi等[9]研究发现替罗非班可降低STEMI病人住院期间严重心血管事件的发生率。多项研究表明，替罗非班可明显降低STEMI病人不良心血管事件(如心源性猝死、心力衰竭、再梗死、再次血运重建等)发生率[8，10-12]。

研究者进一步研究了替罗非班对STEMI病人远期并发症的影响。随访研究表明，替罗非班可降低STEMI病人心血管复合终点事件的发生率[11，13]。 目前，替罗非班的临床获益已被证实。指南亦推荐在STEMI病人PCI术中应用替罗非班[14-15]，但对于具体给药途径及使用剂量尚无推荐，需要进一步探究具体使用方法，使临床获益最大化。

3 不同给药途径对替罗非班作用的影响

3.1 静脉给药途径 心肌梗死病人一经确诊，会迅速开通静脉通路积极抢救，其中包括静脉输注替罗非班。Hermanides等[16]研究表明，相比单纯直接PCI治疗，早期静脉给予大剂量替罗非班+急诊PCI治疗可降低心肌梗死相关的初始血栓负荷，恢复血液灌注。Timmer等[17]研究表明，静脉给予大剂量替罗非班，PCI术后心电图ST段回落更加明显，并可降低病人术后1年内的死亡率。上述研究表明，通过静脉给予大剂量替罗非班，可以改善病人术后、短期预后及远期并发症。

3.2 冠状动脉给药途径 替罗非班通过外周静脉途径给药，虽在5 min内可达到有效血药浓度，但因肝脏的“首过消除”作用，会降低冠状动脉内的有效血药浓度[18]。为了避免肝脏的“首过消除”效应，之后研究了冠状动脉途径给予药的临床获益。有研究发现，通过冠状动脉给药可使GPⅡb/Ⅲa 受体结合位点被更充分占据，发挥更强的抗血小板作用[19]。多项研究表明，通过冠状动脉给予替罗非班，可提高术后心肌灌注水平，降低术后9个月之内的心血管不良事件发生率[20-21]。

3.3 两种给药途径的比较 因为STEMI病人PCI治疗术后通常会静脉输注替罗非班，针对两种给药途径的研究，主要集中在术前静脉给药或是术中冠状动脉给药。具体哪种方式具有更大临床获益，需进一步研究。

Song等[22]研究发现STEMI病人急诊PCI术前通过静脉途径给予替罗非班与单纯PCI术在病人临床获益中并无明显差异。这可能是因为肝脏的“首过消除”效应影响药物到达冠状动脉的浓度。因此，多数专家认为，替罗非班是否有疗效的关键之处在于术中如何使药物的血药浓度达到靶剂量。Turkmen等[23]针对STEMI病人急诊PCI术中经冠状动脉及静脉两种不同途径给予相同剂量替罗非班治疗进行了研究，结果表明，冠状动脉给药组的住院天数及住院期间心血管不良事件发生率大大降低。替罗非班通过冠状动脉给药比静脉途径有更大的临床获益。

4 应用不同剂量替罗非班的临床疗效

替罗非班呈剂量依赖性，临床具体使用剂量指南并没有具体推荐。目前常规应用方法为：术前10 min 10 μg/kg静脉注射，随后以0.15 μg/(kg·min)持续静脉输注。有研究发现，使用常规剂量替罗非班对STEMI病人近期和远期心血管不良事件的发生率并没有降低，甚至有些文献报道常规剂量增加了病人术后心血管不良事件的发生率，并认为这是由替罗非班使用剂量造成的[24]。Multi-Strategy及on-TIME 2研究[8，12]发现，高剂量替罗非班不仅没有增加出血风险，还可降低STEMI病人冠状动脉内的血栓负荷，提高血管再通率，降低近期和远期的心血管不良事件的发生率。

目前尚无大规模临床研究证实半剂量替罗非班的疗效，多项研究表明，与常规剂量相比，半剂量组近期及远期心血管事件发生率并无显著差异，同时可明显降低出血事件发生率[25-26]。

在心肌梗死治疗中，替罗非班的安全剂量是临床关注的重点，如何平衡出血与抗栓是研究的重中之重，需进一步研究探索替罗非班的安全剂量以指导临床广泛使用。

5 总结与展望

替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，抑制血小板聚集、抑制血栓形成。STEMI病人PCI治疗时使用替罗非班，可改善病人近期、远期的临床预后。目前对于替罗非班在STEMI病人行PCI术中应用的有效性和安全性临床证据较少，更缺少剂量和维持时间的研究，还需要进行大规模、多中心、随机、双盲的临床研究，以进一步评价其治疗的有效性及安全性。