不同生理阶段女性偏头痛病人体内激素水平变化对头痛发作的影响

偏头痛是一种临床常见的最具有致残性疾病之一，由国际头痛协会定义为持续时间较长，头痛程度中重度，伴随有恶心、畏光和(或)呕吐等症状，发病人群广泛，其全球患病率可能超过20%，其中女性超过17%，男性5%～8%[1]。世界卫生组织2013年对全球负担较重的致残性疾病调查结果表明，偏头痛位列第3位，是六大致残性疾病之一[2]。国内相关文献报道，偏头痛作为致残性疾病，我国偏头痛患病率为9.3%[3]。流行病学显示，女性月经初潮前患偏头痛与男性基本一致，发病率较低，但是在青春期后，女性偏头痛的患病率出现明显升高，女性偏头痛是男性的3倍多[4]，在50岁以上绝经后女性与同龄男性人群进行研究，两性偏头痛患病率基本趋于一致[5]。经期偏头痛是女性各生理周期发作偏头痛中最严重的一种，在经期明显加重，在妊娠期或绝经后由于体内激素水平趋于稳定，偏头痛发作频率以及症状等趋于减轻[6]。女性经期偏头痛发作较任何时间更加频繁和严重，治疗也更困难，短期致残率较高。有临床观察发现，在女性的几个不同生理阶段，月经周期偏头痛发作与雌激素、孕激素等水平变化有关，其中雌激素变化最明显，而激素水平的变化幅度与偏头痛发作具有高度一致性，女性雌激素水平的变化与偏头痛的发作频率有很大的关联性[7]。本研究就女性激素水平与偏头痛的关系以及发病机制等进行综述。

1 雌/孕激素、泌乳素和女性偏头痛的关系

1.1 雌激素

1.1.1 女性不同生理阶段雌激素与偏头痛发病的关系 女性偏头痛以经期发病率最高，症状最重，而在妊娠期和绝经期后头痛又会减轻。在女性不同生理周期中，所有激素中雌激素水平变化最大，所以女性偏头痛发作主要与雌激素水平有很大的关系。

调查显示，女性月经期偏头痛发作明显多于其他生理周期偏头痛的发作，约占60%以上，而在月经初潮1～3 d偏头痛发病是女性偏头痛发病高风险预警，是月经周期中其他时间段的3.4倍[8]。症状更严重、持续时间更长、短期致残性高、抗药性更强是经期偏头痛发作的四大特点。妊娠期偏头痛减轻，有研究发现女性体内雌激素水平增加，说明雌激素对女性偏头痛发作有保护作用，对非先兆性月经相关性偏头痛改善非常显著[9]。妊娠不会改变偏头痛特征，分娩后雌激素下降而偏头痛易复发，大多数病人又恢复到以前的偏头痛发作状态，哺乳期对于产后偏头痛有预防复发作用。但是妊娠期部分偏头痛人群不仅不减轻反而加重，或者第一次发病，考虑与雌激素分泌增加有关，多为先兆型偏头痛，此类病人有发生卒中的风险。

很大一部分女性偏头痛病人在绝经前和绝经期偏头痛有加重趋势，该期雌激素水平下降幅度大，给予外源性雌激素常常可以缓解，之后趋于平稳，偏头痛逐渐缓解。赵斌等[10]发现，女性先兆偏头痛与非先兆性偏头痛病人的发病机制可能不同，在绝经期头痛症状缓解不明显。

1.1.2 雌激素的作用机制

1.1.2.1 雌激素动态调节体内微量物质平衡 雌激素是一种类固醇物质，具有亲脂性、低分子量特点，所以能以被动扩散方式通过血脑屏障。雌激素通过诱导的方式，产生一系列生理物质，作用于中枢神经系统，从而发挥不同的作用。雌激素能促进铜的吸收并且增加在体内存留的半衰期，女性偏头痛病人体内因为铜含量增加，而铜是锌的天然拮抗剂，多余的铜干扰锌从肠道的吸收，褪黑素合成需要锌，锌和褪黑素对女性具有非常重要的保护作用，能增加免疫力和改善睡眠。因此，推测雌激素通过调节微量物质尤其是铜的动态变化，影响其他物质的含量，从而诱发偏头痛的发作。

1.1.2.2 雌激素影响皮质扩散性抑制 目前广泛认为皮质扩散性抑制(cortial spreading depression，CSD)在偏头痛病因学和症状学中具有重要作用。研究发现雌激素对CSD的频率、幅度增加起很大的作用，但不影响CSD持续时间和速度[11]，天冬氨酸受体(NMDA)的激活在CSD发生中起关键作用，而雌激素浓度改变对NMDA受体起到易化作用，间接对CSD的发生起作用，具有易感性。据有文献报道脑皮层兴奋性与钙离子和镁离子浓度有关系，而雌激素能够通过影响钙离子和镁离子浓度起作用。研究发现给予大剂量雌激素替代治疗，有增强先兆偏头痛的发作频率的风险[12]，发病机制可能为雌激素通过增加树突棘的数量，抑制胶质细胞对谷氨酸的摄取作用，从而增加兴奋性谷氨酸能神经递质的浓度。大量研究数据表明，在痛觉传导过程中雌激素发挥易化作用。

1.1.2.3 雌激素通过影响降钙素基因相关肽(CGRP)产生偏头痛发病间接作用 研究发现雌激素影响偏头痛的发病机制，可能是通过改变CGRP的产生和水平间接起作用。王淑华等[9]研究观察到完全去势组与雌激素替代组两组大鼠模型比较，前者三叉神经节内CGRP mRNA表达增强。另有A、B两组实验，A组未给予雌激素替代的硝酸甘油造模大鼠，观察造模前后大鼠三叉神经节内CGRP mRNA表达水平，发现造模后表达明显增强，大鼠表现出前肢频繁挠头和活动增多症状，而B组试验在大鼠造模前后给予高雌激素替代，结果发现大鼠三叉神经节内CGRP mRNA表达无明显变化，大鼠亦无明显异常表现。推测雌激素对于偏头痛有保护作用，雌激素参与调控三叉神经节内CGRP mRNA的表达，补充雌激素降低CGRP mRNA的过度表达，进而影响偏头痛发作，由此推断雌激素可能通过调控CGRP mRNA的表达，影响女性偏头痛的发生。

1.1.2.4 雌激素对神经递质的合成与释放起调节作用 在偏头痛发病机制中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)起重要的作用，5-HT作用于交感神经，使易感者的颅内外血管舒缩功能发生改变，从而影响靶器官的血供，而致偏头痛[13]。研究发现，血液循环中5-HT对血管起双重作用，外周血中5-HT和雌激素水平呈线性关系，5-HT使颅外血管扩张，使颅内小血管收缩，5-HT在血液中大量快速释放，含量急剧升高，随之下降，大动脉张力性收缩作用消失随之扩张而出现偏头痛发作[14]。另外，雌激素通过调节多巴胺(dopamine，DA)分泌水平间接影响偏头痛的发病。中枢性DA在脑血管和脑膜血管均有分布，并有DA受体存在，提示中枢性DA可直接影响脑血管活动。偏头痛发作时化验血液中DA含量降低，也是引起血管扩张的原因，引起偏头痛发作。曾有研究发现，雌激素有调节DA合成与释放的作用，可能机制为作用于DA合成酶和DA摄取点并可抑制DA的重摄取，从而调节血管的张力影响偏头痛，研究结果也提示雌激素对神经元DA有保护作用。

1.1.2.5 雌激素水平影响疼痛阈值 雌激素影响痛觉传导通路是通过影响痛觉反应及提高痛觉阈值来参与偏头痛发作的。研究发现疼痛阈值与血清雌激素水平二者之间具有一致性，即雌激素水平越高，疼痛阈值越高[15]。Purl等[12]通过神经解剖发现在大鼠中小细胞中的三叉神经节内存在雌激素受体，大鼠动情各个周期中雌激素受体mRNA均有表达，雌激素受体通过神经肽Y产生痛觉反应。

1.1.2.6 雌激素受体基因的遗传多态性与偏头痛发病有密切关系 基因特质在疾病发展中有特殊的意义，偏头痛发作的危险因素之一为雌激素受体基因的遗传多态性。基因研究越来越受到重视，与偏头痛的发病机制相关联的大脑区域有雌激素受体，因此，推断可能在偏头痛发病机制中，雌激素受体基因的遗传变异及易感性在其中发挥作用[16]。研究发现雌激素受体-1基因(ESR-1)在偏头痛人群中聚集，Rodriguez等通过对诺福克岛人口进行遗传学流行病学调查评估，发现至少有10种以上雌激素受体-1基因与偏头痛相关[17]。雌激素对基因具有调节作用，随着基因筛查及基因技术的发展与普及，偏头痛特质基因会被更多的发现。

1.1.2.7 雌激素可能通过调控离子通道影响偏头痛发病 有研究表明女性偏头痛发作受下丘脑和垂体中一些电压门控钙离子通道调控(如L型和T型)[18]，而离子通道又受雌激素调控，两性基因差异性表达，女性高于男性，具有易感性，研究发现P/Q型钙离子通道a1亚基基因的表达水平，在青春期基因的表达水平波动较大，与雌激素波动具有一致性，推测雌激素能够通过直接调节基因的表达水平影响偏头痛发作[19]。

1.1.2.8 雌激素水平下降幅度与经期偏头痛发病关系紧密 青春期女性偏头痛发病率明显增高，尤其在月经周期中1～2 d，偏头痛发作明显，有人提出可能与激素撤退有关。1972年，Somerville给予女性偏头痛病人雌二醇治疗，偏头痛发作明显延迟，另一组给予孕酮治疗，其结果是出血延迟而偏头痛模式没有改变。由此，便提出了“雌激素撤退假说”，该假说认为女性月经周期中前1～2 d雌激素骤降是引起经期偏头痛的诱因[20-21]。目前有越来越多的研究支持这一观点，月经期偏头痛女性病人血清雌激素水平较月经前下降明显，补充雌激素后偏头痛得到缓解，人工诱导雌激素撤退均会引起偏头痛发病，故此认为偏头痛的诱发主要原因与雌激素水平快速下降有关。适当补充雌激素对偏头痛能起到保护作用[22]，有文献报道激素替代疗法可以预防偏头痛发作[23]，大量研究证明经期偏头痛发作前给予预防性应用雌激素有一定的疗效。一项入选经期偏头痛病人研究显示，A组为用药组，B组为安慰剂组，A组从月经前2 d到月经后5 d给予1.5 mg雌二醇凝胶，治疗3个疗程后偏头痛症状明显缓解，偏头痛发作的程度、频率、时间均明显改善，与安慰剂治疗比较，差异有统计学意义。对于顽固性经期偏头痛，激素定时干预不失为一种好的预防措施，但患有先兆偏头痛的女性，高雌激素含量与先兆偏头痛有关，故对此类女性偏头痛病人应避免服用含雌激素的避孕药，以免加重偏头痛发作。先兆偏头痛往往视觉和运动先兆伴随着偏头痛发作[24]。经期偏头痛与雌激素急剧下降有关，但补充雌激素仍需慎重，雌激素可增加女性肿瘤等疾患风险，还需要进一步研究，目前证明雌激素与偏头痛发作关系紧密的依据较多。

1.2 孕激素

1.2.1 孕激素对偏头痛的影响 对一些女性偏头痛病人，通过检测血液女性激素水平，发现女性生理周期中，黄体期孕激素水平较正常人群明显减低，持续给予孕激素治疗可有效改善与预防经期偏头痛发作，推测孕激素的缺乏在诱发女性偏头痛发作和加重偏头痛发作风险具有意义[25]。随着基因研究的开展与普及，孕酮受体多态性研究越来越受到重视，发现偏头痛病人孕酮受体多态性是正常人群的1.8倍。Lee等[26]研究发现前庭性偏头痛的眩晕与孕激素受体基因的变异有密切关系。

1.2.2 孕激素导致偏头痛的发病机制 有关雌激素与偏头痛发作的关系研究较多，孕激素的研究较少，有研究认为孕激素对于神经元具有保护作用，减缓三叉神经的伤害性刺激，孕激素与雌激素的作用相反[27]。此两种激素在三叉神经脊束核内相互依存、相互对立，在神经调节中发挥重要的作用，孕激素神经递质的传递起抑制作用[28]。孕激素的代谢产物也在神经网络中发挥着重要作用。

1.3 泌乳素

1.3.1 泌乳素与偏头痛的关系 Cavestro等[29]在检测女性偏头痛病人体内泌乳素水平时，偶尔发现部分偏头痛病人在发作频率升高、疼痛程度加重时，血清泌乳素水平明显升高，推测泌乳素水平可能与偏头痛发作具有相关性。Bosco等[30]观察泌乳素微腺瘤的29例病人，化验体内泌乳素水平明显升高，合并偏头痛发作病人多，推测高泌乳素分泌可能是病人偏头痛发作的高风险因素。

1.3.2 泌乳素的作用机制 泌乳素分泌可能通过影响神经递质与月经期激素分泌，从而影响偏头痛发作。中枢性下丘脑-垂体-卵巢轴调节以及周围激素的相互作用影响，月经期雌激素水平下降、泌乳素升高，泌乳素急剧升高和雌激素的急剧下降，这也许是女性病人月经期偏头痛发病的生理基础。

2 女性不同生理阶段偏头痛特点与治疗

2.1 经期偏头痛

2.1.1 经期偏头痛概念 经期偏头痛是一种发生在女性月经期内的偏头痛，其最大的特点是女性卵巢周期性分泌激素，雌激素水平发生波动，在此时间段容易发作偏头痛，是一种特殊类型的偏头痛，约占女性偏头痛的60%，根据2004年国际头痛疾病分类第2版(international classification of headache disorders，ICDH-2 )将经期偏头痛分为无先兆的单纯月经性偏头痛(puremenstrual migraine，PMM)和无先兆的月经相关性偏头痛(menstrually-related migraine，MRM)。PMM指无先兆偏头痛仅仅发生在月经期的5 d内(月经前2 d至月经发生后3 d)，且至少在3个月经周期中有2个周期发生；MRM指偏头痛不仅仅发生在月经期的5 d内，也可在该月经期的其他任何时间里发生；10%～14%女性偏头痛是PMM，超过50%女性是MRM[31]。

2.1.2 经期偏头痛发病特点 相关文献分析月经性偏头痛与非经期偏头痛有着不同的临床特点[32-36]，其临床特征有：①发作频率及强度更高；②发作时间更长；③有更高的致残性；④更易反复发作；⑤更易产生抗药性。

2.1.3 经期偏头痛的治疗 急性期治疗用药，如对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎止痛药、二氢麦角胺，在月经前4 d应用，2次/日。预防用药包括β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、丙戊酸、抗抑郁药、麦角胺、曲普坦、阿片类、溴隐亭等，效果不明显时，考虑加用小剂量雌激素，可收到较好效果。连用2个月经周期再判断是否有效。在新药方面，舒马曲普坦、阿莫曲普坦/那拉曲普坦还在研究阶段，效果肯定但安全性尚不确定[37]。除了药物预防，更重要的是避免紧张劳累，不吃巧克力、奶酪，不饮雪碧、酒，不进食辛辣、含味精等食品，避免诱因。调整情绪，保持良好的心态，适当运动也对预防偏头痛发作非常关键。

2.2 妊娠期偏头痛

2.2.1 妊娠期偏头痛特点 妊娠后偏头痛病人48%病情缓解，少数人未感到明显变化，但在产后1周症状又会加重。在所有的产妇中首发偏头痛约占39%，而既往有偏头痛病史者复发头痛发生率为58%。应注意鉴别妊娠期头痛是偏头痛还是紧张性头痛，有些罕见的妊娠期头痛会对生命有威胁，必须系统检查治疗。

2.2.2 妊娠期偏头痛治疗 妊娠期尽可能少用药，主要考虑止痛药对胎儿的影响，可能对胎儿有致畸作用和毒性作用。产后用药范围可适当放宽，对于偏头痛发作较频繁者，给予预防用药，用药后4 d内不要哺乳。妊娠期更多提倡非药物治疗，如家庭娱乐、户外郊游、温泉浴、音乐放松等一系列身心愉悦活动。

2.3 绝经期偏头痛

2.3.1 绝经期偏头痛特点 偏头痛症状、持续时间、发作频率等表现与绝经的方式有关[38]，自然绝经雌激素下降缓慢，约60 %以上的偏头痛症状缓解，而人工绝经后雌激素下降幅度急剧，仅30 %得以缓解。

2.3.2 绝经期偏头痛治疗 临床上应用雌激素口服或透皮贴剂治疗绝经后综合征时，常常会观察到部分偏头痛缓解或加重[39]，可以通过调整雌激素用量或用药周期，也可以改变雌激素的剂型，具体顺序是结合雌激素、纯雌二醇、合成雌激素到雌酮。另外，适当加用小剂量雄激素对缓解症状有效[40]。

2.4 口服避孕药与偏头痛 应用避孕药能增加偏头痛发病率，是普通人群的10倍。调整用药方案，将避孕药由持续性应用改为间断性用药，原有症状经过1年多逐渐减轻。在女性偏头痛患病人群中应用避孕药，大约50%偏头痛病人症状会加重，仅极少数症状减轻[41]。应用含雌激素避孕药常致头痛发生和加重，由于外源性雌激素的撤退，体内雌激素水平急剧下降，极易诱发偏头痛发作，可适当补充小剂量的雌激素，延缓雌激素下降梯度，可使病人的偏头痛发作明显减缓。含孕激素的避孕药与偏头痛发病关系较小，只有5%病人与此有关。

3 结 语

女性偏头痛病人由于其特定生理周期及基因的特质性，性激素尤其雌激素在体内周期性改变，伴随脑内神经细胞形态与功能的改变，在内外环境的影响下对偏头痛发挥着“止痛”或“致痛”的作用，弄清其发病机制，对此类病人偏头痛发作的防治具有重要的临床指导意义。有关脑内下丘脑-垂体-性腺在女性偏头痛发作机制中的相关作用还需要进一步深入研究。