丹红注射液对PCI术后心肌保护作用的临床研究进展

冠状动脉粥样硬化性心脏病亦称为冠心病，主要是指因冠状动脉粥样硬化导致的管腔狭窄或阻塞，引起心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病。随着我国人口老龄化问题的日益加剧，冠心病的发病率正呈逐年升高趋势，已成为严重影响我国居民生命健康安全的重要慢性疾病之一。目前，临床上主要采用PCI治疗冠心病，PCI可明显改善冠心病病人的预后。然而，术后病人往往存在围术期心肌损伤、再灌注损伤、无复流以及支架内再狭窄等并发症，对病人临床治疗效果以及预后产生不利影响。其中心肌损伤主要是指冠心病病人在经PCI治疗过程中心肌细胞所出现的一种微损伤，属于急诊以及择期PCI过程中较为常见的病理过程之一。世界卫生组织(WHO)相关数据表明，冠心病是2020年全球范围内最主要的致死原因之一，且不论是内科溶栓治疗、外科搭桥手术治疗亦或是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，病人在冠状动脉再通后均会出现不同程度的心肌损伤，主要表现包括再灌注血管损伤、心律失常以及致死性再灌注损伤等，对病人的心功能以及长期预后造成了严重影响[1]。PCI术后心肌损伤已成为临床重点关注的问题之一，引起全球范围内学者的研究。迄今为止，西医对心肌损伤的治疗仅停留在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类药物以及血管紧张素转换酶抑制剂的尝试性应用上，且有多种新型药物尚且处于动物实验阶段，并未应用于临床中[2]。西医治疗冠心病病人术后心肌损伤的效果并不十分理想。中医学认为，心肌损伤应属“心悸”“胸痹”等范畴[3-4]。虽然我国历代医家对于胸痹的病机认知存在一定差异，并提出了不同的辨证论治方式，但均对血瘀重点关注，认为其可能是心肌损伤的重要病理基础。而丹红注射液主要是由丹参以及红花提取物制成的中药复方制剂，具有活血化瘀、通脉活络等功效，在冠心病心绞痛、心力衰竭以及心肌梗死等心血管疾病中的应用效果明显。本研究综述丹红注射液对PCI术后心肌保护作用的临床研究进展，旨在为丹红注射液应用于PCI术后心肌损伤的治疗提供理论依据。

1 PCI术后心肌损伤的发病机制

1.1 氧自由基 在正常生理状态下机体各组织中的氧自由基含量较少，而在组织细胞发生缺血、缺氧时，氧自由基的清除系统功能随之下降，而生成系统活性增加，一旦组织恢复血供以及氧供，便会促使大量的氧自由基产生，并迅速堆积，从而对心肌细胞膜与亚细胞器膜的通透性以及流动性产生影响，进一步导致心肌细胞的完整性以及功能遭受不同程度的影响。与此同时，氧自由基会对核酸产生影响，导致DNA与RNA交链甚至是断裂，致遗传物质发生改变，对其转录、翻译以及复制功能造成影响，继而引发心肌损伤。此外，大量的氧自由基可通过对前列环素合成酶产生抑制作用，同时增强血小板活化酶的活性，促进了大量血栓素A的生成，致使心肌细胞的结构以及功能受损。另有研究报道显示，氧自由基可通过降低肌钙网钙依赖性ATP酶的活性，导致肌浆网摄钙能力降低，进一步导致肌浆内的钙离子浓度升高，兴奋收缩耦联受损[5]。

1.2 血管内皮细胞损伤以及中性粒细胞激活 血管内皮作为血管间的重要屏障，同时具有重要的内分泌功能，且其所分泌的多种血管活性物质在血管壁张力、血液流动、血管增生以及血管壁炎症修复的维持方面具有一定的作用，而其功能紊乱是多种心血管以及内分泌疾病的重要病理基础[6]。内皮细胞结构以及功能的破坏会抑制内皮抗中性粒细胞黏附的作用，而中性粒细胞黏附于血管内皮属于炎症反应的初始步骤，且黏附机制十分复杂。中性粒细胞一旦和血管内皮细胞接触便会被激活，释放大量氧自由基以及破坏性蛋白酶等产物，对血管的通透性产生影响。中性粒细胞一经激活，则会导致细胞表现的黏附因子增加，并与血管内皮粘连，促使血管内皮发生破损、功能障碍以及毛细血管腔堵塞等，导致局部缺血区无复流现象的发生。另有研究报道证实，激活的中性粒细胞可促进白细胞介素-21、白细胞介素-26以及肿瘤坏死因子-α等炎症细胞因子的产生、释放，激活更多炎症介质，并形成恶性循环，最终导致心肌损伤[7]。

1.3 细胞凋亡 细胞凋亡即程序性细胞死亡，主要是指有核细胞在特定的条件下，通过激活其内部机制，发生的细胞自然死亡过程。细胞凋亡的形态学以及生化学特征较为独特，首先可表现为染色质断裂、聚集，随后固缩、核膜崩解、细胞胞质空泡变，最后进展至包膜突出，形成凋亡小体的一系列细胞核变化。

2 丹红注射液对PCI术后的心肌保护作用

2.1 抑制血小板聚集 有研究报道证实，丹红注射液具有显著的抗血小板聚集以及降低血液黏稠度的功效[8]。临床上已有学者研究丹红注射液对慢性阻塞性肺疾病急性加重期病人的血小板-P选择素的影响发现，丹红注射液可降低血小板-P选择素表达，对血小板活化产生抑制作用，发挥抗凝抑栓的功效[9]。有学者探究丹红注射液对急性冠脉综合征病人经PCI术治疗后的血小板活化因子血小板-P选择素以及GPⅡb/Ⅲa受体的研究发现：丹红注射液可降低血小板-P选择素水平，同时有效抑制GPⅡb/Ⅲa受体的活性，提示了丹红注射液可抑制PCI术后病人的血小板活化。另有研究报道表明，丹红注射液可通过调节血浆血栓素A2与前列环素之间的平衡[10]，有效减少血浆血栓素B2水平，增强纤维蛋白溶解活性，继而产生血栓形成抑制作用。与此同时，丹红注射液具有兴奋前列环素合成酶活性的作用，有效减轻了血管收缩，改善机体微循环。

2.2 抗炎症损伤 已有研究报道显示，丹红注射液应用于急性脑梗死病人中，可降低血清超敏C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9以及肿瘤坏死因子-α水平，提示了丹红注射液具有较强的抗炎作用[11]。另有学者研究发现，予以急性脑梗死病人丹红注射液治疗后，可发现血清白细胞介素-1、白细胞介素-6以及肿瘤坏死因子-α水平降低，充分证明了丹红注射液的抗炎作用较明显[12]。且有研究报道发现，PCI术后病人炎性细胞因子超敏C反应蛋白水平相比术前出现明显的升高[13]，而在使用丹红注射液干预后超敏C反应蛋白水平降低。这提示了丹红注射液对PCI术后心肌损伤的干预机制可能与抑制炎症反应密切相关，具有明显的心肌保护作用。

2.3 保护血管内皮损伤 有研究报道通过观察冠心病病人PCI术后应用丹红注射液对血管内皮功能的影响发现：丹红注射液可降低血浆假血友病因子以及血浆内皮素-1(ET-1)的表达水平，同时提高内皮依赖性血管舒张功能，对冠状动脉内的血栓具有防治功效，同时对血管内皮功能具有保护作用[14]。另有相关研究显示，丹红注射液可降低冠心病病人血清内皮素-1水平，可明显升高血清一氧化氮水平，具有一定的改善血管内皮功能作用[15]。由此可知，丹红注射液可能是通过改善血管内皮功能，从而发挥心肌保护作用。

2.4 抗细胞凋亡 炎症细胞的释放、血管内皮功能损伤以及氧自由基大量分泌均会导致细胞膜、线粒体以及内质网出现不同程度的损伤，从而促使细胞发生水肿以及能量衰竭，继而导致神经元细胞体凋亡以及正常神经细胞功能的丧失。临床大鼠试验研究发现[16]：丹红注射液可通过促进大鼠Surviviin的表达，同时对半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3的表达进行抑制，从而有利于减轻迟发性神经元的凋亡[16]。此外，有学者研究发现，丹红注射液可通过刺激细胞Bcl-2的表达，抑制细胞色素C的产生、释放，抑制Caspase-8及Caspase-3的表达，发挥显著的抗内质网应激诱导神经元凋亡作用[17]。

3 丹红注射液的安全性

有学者通过对PCI术后病人心血管事件发生情况进行随访观察发现：未采用丹红注射液治疗病人4周内心血管事件的发生率为15.2%，而予以丹红注射液治疗的病人4周内心血管事件的发生率为6.7%，差异有统计学意义[18]。另有研究结果显示，对PCI术后病人进行3个月随访观察，其中丹红注射液组病人再发心绞痛人数占比低于对照组，且两组均未发生心肌梗死、心力衰竭以及心源性死亡等[19]。上述结果均提示丹红注射液应用于PCI围术期中，具有降低病人心血管事件发生的风险，有利于改善病人预后。此外，相关研究报道表明，在治疗过程中对丹红注射液组与对照组病人进行常规生化指标检查，未发现两组出现指标异常情况[20]。同时，观察病人术后是否出现头晕、发热、皮疹以及出血等不良反应，表明丹红注射液组均无上述不良反应。表明丹红注射液具有较好的安全性。

4 结 语

丹红注射液主要是通过抑制血小板聚集、抗炎症损伤、保护血管内皮损伤以及抗细胞凋亡等机制发挥PCI术后心肌保护作用，且有利于降低病人心血管事件发生的风险以及不良反应发生率，安全性较好。