郭志强教授中药序贯疗法联合小剂量雌激素治疗下丘脑-垂体性闭经验案一则

朱玉莹 李军 郭丽璇 邓越 钟炘燮

1 病例摘要

患者，女，28岁，主因“月经稀发5年余”于2015年7月25日初诊。患者近5年来月经后错，60～90天1行，经期3～4天，量中。2014年12月开始采用雌孕激素人工周期治疗3个周期，月经仍未至，次月雌激素加量，2015年3月21日行经一次，量少，2天净，就诊时已停经3月余，无腹痛、腰酸，带下量少，怕冷，体重下降12 kg，纳差，眠可，小便调，大便日1行，质稀不成形，舌质黯，苔薄黄，脉沉细无力。既往痤疮史17年，无其他慢性病史。未婚，无性生活史。查体见患者乳腺发育差。2015年7月9日彩超示：子宫3.8 cm×3.6 cm×1.5 cm，内膜厚0.45 cm，右卵巢大小1.4 cm×1.0 cm，左卵巢1.4 cm×1.0 cm，卵泡5～6个，大小约0.3 cm。2015年7月10日女性激素六项：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH):0.48 mIU/mL，促黄体生成素(luteinizing hormone,LH):0.63 mIU/mL，雌二醇(estradiol,E2):19.27 pg/mL，泌乳素(prolactin,PRL):244.90 μIU/mL，孕酮(progesterone,P):0.66 ng/mL，睾酮(testosterone,T):0.244 ng/mL。中医诊断：闭经，脾肾两虚证。西医诊断：下丘脑-垂体性闭经。处方：(1)育胞汤(菟丝子、女贞子、枸杞子、当归、熟地黄、酒黄精、党参、益母草、续断、牛膝等)加紫河车、淫羊藿、丹参、茺蔚子、阿胶、炙黄芪，共20剂；(2)两固汤(熟地黄、覆盆子、枸杞子、山药、菟丝子、当归、续断、淫羊藿、锁阳、牛膝等)加巴戟天、党参、丹参、茺蔚子、阿胶、炙黄芪，共14剂；(3)经期第1～3天用养血调经汤(党参、莪术、丹参、益母草、当归、赤芍、川芎、熟地黄、泽兰、牛膝等)加肉桂、炙黄芪、桃仁、红花、三棱等 ，共3剂。(4)联合小剂量雌激素及孕激素治疗：戊酸雌二醇片6 mg加维生素B6片200 mg合一起，研为细末，分20份，从(1)方起服，日1份，连服20天；醋酸甲羟孕酮片每日服用4 mg，随(2)方起服，连服10天。服药2个月后，月经仍未来潮，畏寒减轻，脉象仍沉细无力，复查FSH:0.34 mIU/mL，LH:0.31 mIU/mL，E2:15.46 pg/mL，彩超示：子宫大小3.1 cm×3.2 cm×2.0 cm，内膜厚0.5 cm，右卵巢大小2.1 cm×1.3 cm，较大卵泡0.6 cm×0.5 cm，左卵巢大小2.2 cm×1.4 cm，较大卵泡0.3 cm×0.2 cm。继予初诊方随症加减。再服药2个月后，患者食欲改善，体重增加4 kg，手足凉，足踝及眼睑轻度浮肿，纳眠可，小便调，大便日1次，可成形，基础体温低，服孕酮后体温上升，波动大，舌黯红，边齿痕，苔薄白，脉弦细，比以前有力。原方继服。

按 患者初诊之时，停经数月、疲乏无力、带下量少、腰酸、食欲不振、便溏、畏寒肢冷，一派脾肾阳虚之像，B型超声提示子宫和卵巢小、子宫内膜薄，说明胞宫空虚，精血不充，此时当治以养血填精、调补冲任，故郭老师首以自拟经验方育胞汤补肾养肝健脾，使冲任气血充盛，20天后予自拟两固汤健脾温肾以促进阳长，行经期治以养血活血通经，自拟养血调经汤祛陈生新，促进子宫内膜彻底脱落。同时中西合参，此患者雌激素低、子宫小、子宫内膜薄，为雌激素缺乏的表现，当进行雌激素补充，但郭老师认为此患者属于下丘脑、垂体功能低下，此时不适宜服用大剂量雌激素，以免对下丘脑-垂体-卵巢性腺轴产生负反馈而抑制下丘脑、垂体的功能，而应以小剂量雌激素刺激下丘脑、垂体功能复苏。患者二诊、三诊时，月经虽一直未来潮，但是症状均有好转，说明治疗有效，但此时血海仍然不充，不能攻下活血通经，以免“竭泽而渔”。因此，效不更方，继续原治疗。

2016年3月2日复诊：患者体重增加5 kg，手足冰冷较前好转，浮肿已消，食欲改善，2016年2月10日曾出现点滴出血，无腰酸、腹痛，小便调，大便质黏，舌质黯较前改善，边有齿痕，脉弦细，右脉滑而有力，2016年2月13日彩超提示：子宫大小3.1 cm×3.5 cm×2.2 cm，内膜厚0.4 cm，左卵巢大小正常，最大卵泡直径约0.6 cm，右卵巢大小正常，最大卵泡直径约0.5 cm。FSH:9.79 mIU/mL，LH:6.42 mIU/mL，E2:72.0 pg/mL。继续采用中药序贯疗法，易炙黄芪为红芪，加入仙茅，停用小剂量激素治疗，并嘱患者测基础体温。

按 经过半年余的治疗，患者体重恢复正常，月经来潮1次， FSH、LH水平已达到正常，说明垂体功能得到明显改善，但患者禀赋素弱，肾气亏虚，心脾受损，化源不足，故血海空虚导致月经量少。治疗上仍守法继进，采用中药序贯疗法。因性激素水平基本接近正常，推测性腺轴的功能能够恢复，故停用小剂量激素治疗，并嘱患者测基础体温(basal body temperature,BBT)，以判断患者是否能够恢复排卵。

2016年11月16日复诊：末次月经2016年11月15日，量少，护垫可，色暗红，无血块，小腹坠胀，无腰酸腰痛，经前无乳房胀痛，怕冷，纳眠可，小便调，大便质黏，不成形，舌淡红，边齿痕，苔薄白，脉细滑，上周期BBT高温相持续9天。继续采用中药序贯治疗。

2017月3月1日复诊：诉近3月月经周期为30～35天，经期3～4天，量较前增多，每天用1片日用卫生巾，可湿透一半，色淡红，无痛经，偶有腰酸，经前无乳房胀痛，末次月经2017年2月15日，痤疮较前好转，排卵期偶尔可见透明拉丝白带，纳眠可，小便调，大便溏，黏腻，舌淡胖，边有齿痕，苔黄厚，脉细，尺脉弱。上月BBT双相，上升、下降缓，高温14天。2017年2月20日查FSH:5.78 mIU/mL，LH:8.25 mIU/mL，E2:33.00 pg/mL。现已婚，近期有妊娠计划。继续予中药序贯疗法，并于排卵期出现透明拉丝白带后，服自拟促排卵汤(当归、丹参、羌活、菟丝子、川芎、党参、枸杞子、续断、益母草、牛膝等)加肉桂、淫羊藿、川椒、红芪、月季花，至基础体温升高。服药期间监测基础体温，不用避孕。

按 经过约18个月的治疗，患者不但月经恢复正常，而且能够自主排卵，疗效显著。针对患者有妊娠计划，继续采用中药序贯疗法以调经促孕。

2 讨论与分析

女子年满16周岁月经尚未来潮，或已经建立起月经周期规律后又因病理因素停止6个月以上，或3个以上月经周期者，称为闭经[1]。下丘脑-垂体性闭经是由于下丘脑或垂体功能异常导致内源性促性腺激素分泌不足，卵巢缺乏促性腺激素的刺激，不能正常排卵，属于WHO I型排卵障碍(低促性腺激素性性腺功能不足)[2]，以低促性腺激素水平及低雌激素水平为特征。西医对该病的治疗通常采取人工周期疗法，临床尚可取得短暂疗效，但有一定不良反应，停药后建立月经周期效果不尽如人意[3]。所以在下丘脑-垂体性闭经的治疗中，中医药具有促进卵泡发育、成熟和排卵，恢复子宫内膜的周期性变化等作用。郭志强教授躬身临床数十载，学验俱丰，对下丘脑-垂体性闭经有深刻独到的认识，现谨以管窥所得，总结如下。

2.1 病机虚实夹杂，以虚为主

有关闭经的论述最早见于《黄帝内经》，经云：“有病胸胁支满者，妨于食，病至则先闻腥臊臭，出清液，先唾血，四肢清目眩，时时前后血，病名如何？何以得之？”歧伯曰：“病名血枯，此得之年少时，有所大脱血，若醉入房中，气竭肝伤，故月事衰少不来也。”郭志强教授认为下丘脑-垂体性闭经属于中医学“经闭”“血枯”“不月”“经水不通”等范畴，其病因多与脾肾阳虚、气血不足有关。“天癸”是肾中精气充盈到一定程度时的产物，天癸的至与竭，是月经来潮与否的前提条件，又与肾的精气充盛、衰少息息相关。脾为后天之本，气血生化之源，胃为水谷之海，为多气多血之腑，脾胃功能协调，则冲脉血盛，月事以时下。若先天不足，肾气亏虚，加之后天失养，脾失健运，则精血乏源，营血亏虚，冲任不充，无血可下而致女子不月。故《景岳全书·妇人规》指出：“调经之要，贵在补脾胃以资血之源，养肾气以安血之室。”

《灵枢·五音五味》云：“妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。”指出妇女因其有周期耗血的生理特点，故血常不足，所谓“有余于气”，是与“不足于血”相对而言，气血互生互化、互根互用，血亏日久便会导致气虚，气血两亏，血海空虚，则经闭不行[4]。但郭志强教授认为此病虽属虚证，但血亏日久，血少而冲任不畅，胞脉受阻，常可致瘀，故多虚实夹杂，治疗时不宜一味大补，既要温补脾肾，补气养血，使血充精旺，又要活血通经，攻补兼施，使经血下行。

2.2 采用中药序贯疗法调经

郭志强教授受《傅青主女科》“不损天然之气血，便是调经之大法”的启发，强调调经应顺应月经周期中气血阴阳消长之变化规律，补泻兼施，辨病与辨证相结合治疗，自创中药序贯疗法调经，将月经周期分为经后期、经间期、经前期和行经期。经后期处于经净之后，胞宫空虚，肝肾精血相对不足，处于阴长期，治疗以养血填精、滋补肝肾为主，创经验方育胞汤以资冲任，使冲任气血充盛，血海有血可藏，同时促进卵泡发育和子宫内膜增殖，为排卵奠定物质基础。育胞汤取五子衍宗丸、四物汤、二至丸之意，君药以菟丝子、女贞子滋补肝肾，益精而聚精；臣以枸杞子、当归、熟地黄滋阴补血，填精益髓，酒黄精、党参补气益精；佐以牛膝、续断助君药补益肝肾之功，益母草养血活血；牛膝苦泄沉降，能引血下行，兼为佐使，一般是从月经第4天起连服至出现透明拉丝白带，说明阴精充盛，重阴转阳，进入经间期，经间期为氤氲之期，此期阳气内动，由阴转阳，此时交合则有受孕的可能，中药治疗仍以滋补肝肾为主，佐以温阳活血，促进阴阳转化，方用促排卵汤加减。方中当归、丹参为君，补血养血，活血调经；臣以菟丝子、枸杞子滋肾养肝，党参补气养血，羌活通络化湿、芳香开窍；佐用牛膝、续断，补养肝肾，调理冲任，益母草养血活血利水；牛膝引血下行，兼为佐使，从见透明拉丝状白带起服至基础体温升高停药，常服3～5剂。接着进入经前期，此期为阳长期，脾肾是经血之本源，故应注重温补脾肾而固其本，促进黄体发育，改善或维持基础体温升高，以两固汤加减治疗，使血海阴阳俱盛，月事来潮，方中以味厚滋腻的熟地黄为君，滋阴补血，填精益髓；枸杞子、覆盆子、菟丝子、当归滋肾养肝补血，山药益气健脾；佐用续断、淫羊藿温肾补阳；牛膝兼为佐使，引药入经，一般从基础体温升高起服至经行停药，常服14剂。月经来潮便进入行经期，胞宫为奇恒之腑，行经期胞宫的生理特点是泻而不藏，经血以通为顺，宜通不宜涩，治以养血活血通经为主，郭老师在《妇人大全良方》温经汤的基础上化裁“养血调经汤”，以祛陈生新，促进子宫内膜彻底脱落，排出瘀血浊液。方中党参、莪术补气活血，使行中有补，补而不滞；四物汤补血调血，丹参、益母草、泽兰助君药活血调经、利水祛瘀；川牛膝功兼佐使，活血祛瘀，引血下行，药达病所。

2.3 小剂量雌激素促进性腺轴功能复苏

郭老师遵古而不泥古，对于疾病的认识和治疗也常常中西合参。西医针对下丘脑-垂体性闭经患者之FSH、LH及雌激素低下，往往采用雌孕激素人工周期治疗，使子宫内膜发生周期性改变而使月经来潮。但是大剂量雌激素会对下丘脑、垂体产生负反馈，抑制下丘脑和垂体的功能，易致子宫、卵巢萎缩[5]，故郭老师认为不宜服用大剂量雌激素，主张应用小剂量雌激素治疗。小剂量雌激素与FSH协同对卵巢内卵泡产生刺激作用，长期小剂量雌激素的刺激，“唤醒”了卵巢内停止发育的卵泡，使其重新开始发育，卵巢颗粒细胞逐渐恢复分泌雌激素，下丘脑-垂体-卵巢轴逐步恢复调节功能[6]，使月经可自发来潮。使用小剂量雌激素治疗，配合中药周期疗法，既可提高临床疗效，减少单用西药人工周期治疗所引起的不良反应，又弥补了单用中药疗程长的不足，一举多得。

3 小结

郭志强教授在治疗过程中遵循月经周期中阴阳、气血变化规律立法统方，因势利导，自创中药序贯疗法，注重温补脾肾、补气活血，从根本上恢复患者月经周期，同时辅以小剂量雌激素，通过下丘脑和垂体的反馈调节机制促进卵泡发育并排卵，为治疗下丘脑-垂体性闭经提供了新的临床思路。