临床药师参与1例血小板降低患者的治疗实践

吕晓丹 张庆

不明原因的血小板减少症是临床常见的问题,而药源性血小板降低通常为住院患者不明原因血小板减少的主要因素。临床上发生血小板减少几率较高的药物主要有抗菌药物、抗凝药物及抗肿瘤药物等。对于重症肺部感染的患者,血流动力学改变,联合应用多种抗菌药物,肝肾负荷增加,导致体内药物暴露量增加,发生血小板降低几率增加。利奈唑胺抗菌活性强,可在肺组织保持较高浓度,相对于其他糖肽类抗菌药物具有更佳的细菌清除率,被国内外相关指南确定为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药物。随着利奈唑胺在临床应用,关于该药物引起血小板减少症报道逐渐增多。本文就临床药师对1例利奈唑胺高血药浓度导致血小板降低后通过血药浓度监测进行剂量调整个体化用药的方法进行探讨。

1 临床资料

患者男,74岁,身高165 cm,体重45 kg,体质量指数(BMI)16.5 kg/m2,因“反复咳嗽咳痰7年余,头痛伴发热,寒战3月”于2018年8月8日入院。3月前患者无明显诱因突发头部剧烈刀割样疼痛,疼痛持续4～5 d,伴腹胀、发热、寒战、黄疸,体温峰值39.0℃,3～4 h后可自行退热。现为进一步治疗,来本院就诊。既往40年前于当地医院行阑尾炎手术,否认高血压、糖尿病史,否认肝炎、结核病史,无药物及食物过敏史。入院查体：体温37.2℃,脉搏105次/min,呼吸23次/min,血压108/55 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。双肺呼吸音减弱,左肺可闻及少许湿啰音。实验室检查：白细胞计数(WBC)16.73×109/L,中性粒细胞百分数(N%)86.2%,血红蛋白(HGB)130 g/L,血小板计数(PLT)305×109/L,血肌酐(Cr)279 µmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)20 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)40 U/L,白蛋白(ALB)25.4 g/L,总胆红素(TBIL)59.3 µmol/L,直接胆红素(DBIL)52.8 µmol/L,间接胆红素(IBIL)6.5 µmol/L,血浆凝血酶原时间(PT)13.1 s,活化部分凝血活酶时间(APTT)37.1 s,C反应蛋白(CRP)106.2 mg/L,降钙素原(PCT)24.13 ng/ml。正电子发射计算机断层显像(PET-CT)提示：胆总管下段见高密度结石,以上水平胆总管及肝内胆管增宽；双肺肺气肿,左肺下叶尖后段及右肺上叶尖段良性小结节,双肺门淋巴结炎症。入院诊断：发热查因,肺部感染,胆囊结石并感染？慢性阻塞性肺病等。

诊疗经过:入院后给予注射用盐酸万古霉素(0.5 g,i.v.gtt,q.8 h.)+注射用美罗培南(1g,i.v.gtt,q.8 h.)抗感染治疗,艾司奥美拉唑钠冻干粉针(40 mg,i.v.gtt,q.d.)抑酸治疗,氨溴索注射液(30 mg,i.v.gtt,q.12 h.)化痰治疗,经治疗后患者体温正常,咳嗽咳痰、胸闷等症状好转,感染指标基本正常,8月21日转入肝胆外科,2018年8月23日全身麻醉下经腹腔镜行胆总管切开取石T管引流术、胆囊切除术,予注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(2.25 g,i.v.gtt,q.12 h.)预防感染,术后第3天患者出现心率增快,呼吸困难,血氧饱和度下降,胸片提示：两肺渗出性病灶,较前明显进展,考虑炎症,不除外合并肺水肿,双侧少量胸腔积液。即调整为注射用美罗培南(1 g,i.v.gtt,q.8 h.)抗感染,术后第4天患者再次出现呼吸困难,血氧饱和度下降,心率增加,嘴唇发绀。8月27日转入呼吸内科,完善实验检查(8.27)：WBC 12.6×109/L,N% 90.8%,HGB 116 g/L,PLT 300×109/L,ALB 38 g/L,TBIL 14.9 μmol/L,DBIL 11.7 μmol/L,AST 3U/L,ALT 8 U/L,Cr 301 μmol/L,PT 13.6 s,APTT 27.9 s,感 染 二 项PCT 6.38 ng/ml,CRP 89.8 mg/L。8月25日痰培养为屎肠球菌,对利奈唑胺及替考拉宁敏感,万古霉素中介。胆汁细菌培养及鉴定为大肠埃希菌,多重耐药,仅对阿米卡星、多粘菌素及替加环素敏感,美罗培南最小抑菌浓度(MIC)为8。血培养阴性。

临床药师会诊：患者8月8日入院后经验性给予万古霉素与美罗培南治疗病情好转后行胆囊切除术,术后继发肺部感染,痰培养为万古霉素中介,替考拉宁及利奈唑胺敏感的屎肠球菌,考虑患者肾功能异常,万古霉素及替考拉宁主要经肾排泄,且替考拉宁半衰期长,在体内达到有效血药浓度时间较长,建议给予利奈唑胺注射液(0.6 g,q.12 h.,i.v.gtt)。此外,胆汁细菌培养及鉴定为多重耐药大肠埃希菌。参考MIC值,临床药师建议可予美罗培南,增加药物的给药频次及延长滴注时间,并可监测美罗培南的峰浓度、谷浓度进行剂量调整,结合药敏同时联合阿米卡星抗感染,临床医生采纳药师建议。给予利奈唑胺注射液(0.6 g,i.v.gtt,q.12 h.)、注射用美罗培南(0.5 g,i.v.gtt,q.8 h.)联合阿米卡星(0.4 g,i.v.gtt,q.d.)抗感染治疗。同时予艾司奥美拉唑钠冻干粉针(40 mg,i.v.gtt,q.d.)抑酸治疗,氨溴索注射液(30 mg,i.v.gtt,q.12 h.)化痰治疗。用药第3天(8月29日) WBC 11×109/L,N% 85.6%,HGB 129 g/L,PLT 96×109/L,Cr为261 μmol/L,PCT 3.4 ng/ml,CRP 80.3 mg/L,PT 12.5 s,APTT 30.5 s。用药第4天(8月30日)：患者体温正常,神志清楚,WBC 9.23×109/L,N% 78.9%,HGB 118 g/L,PLT 58×109/L,感染二项：PCT 3.12 ng/ml,CRP 65.2 mg/L,Cr 279 μmol/L,胸片提示两肺渗出性病灶,较前吸收。

2 药学干预

患者转入呼吸科3 d后,症状好转同时复查感染指标较前下降,胸片提示炎性渗出较前吸收,基本可排除感染加重导致血小板降低。临床药师认为其血小板降低不能排除药物因素。为明确哪一药物诱发血小板减少可能性大,临床药师查阅药物说明书,该患者使用的药物利奈唑胺注射液诱发血小板减少的发生率明显高于其他药物。通过检索中文知网及万方数据库,药物诱导的血小板降低报道：利奈唑胺达300例、美罗培南6例、奥美拉唑4例,未见阿米卡星和氨溴索相关的报道。根据国际关于药源性血小板降低数据分析［1］,该患者住院期间所有应用的药物中利奈唑胺导致血小板降低的发生率明显高于其他药物。临床药师建议监测利奈唑胺的谷浓度,根据血药浓度进行个体化用药。8月31日患者利奈唑胺的血药浓度为9.05 µg/ml(参考范围为2～6 µg/ml),结合患者病情,为控制药物在安全有效的血药浓度范围,医生采纳药师建议调整利奈唑胺为0.6 g,i.v.gtt,q.18 h.。9月3日复查利奈唑胺的血药浓度为4.56 µg/ml,血常规：WBC 8.43×109/L,N% 80.2%,HGB 130 g/L,PLT 119×109/L,Cr 218 μmol/L,PCT 1.14 ng/ml,CRP 20.1 mg/L,胸片提示两肺渗出性病灶,较前吸收。9月7日复查血常规：WBC 8.89×109/L,N% 75.3%,HGB 128 g/L,PLT 233×109/L。9月9日复查利奈唑胺的血药浓度为5.02 µg/ml,考虑患者近日出院,为确保该药物血药浓度在安全有效范围,9月13日复查利奈唑胺血药浓度为3.49 µg/ml,血常规WBC 8.43×109/L,N% 78.4%,HGB 123 g/L,PLT 256×109/L,Cr 215 μmol/L,PCT 0.171 ng/ml,CRP 25.08 mg/L。胸片提示两肺渗出性病灶,较前明显吸收。9月14日患者病情稳定,予出院。

3 讨论

3.1 相关因素分析

3.1.1 血小板减少的因素 PLT＜100×109/L,称为血小板减少［2］,导致PLT减少的原因包括血小板被破坏过多、生成减少和分布异常。血小板被破坏过多的原因包括特发性血小板减少性紫癜和药物等免疫因素以及感染、弥散性血管内凝血等非免疫性因素。本例患者在入院后20 d内血小板为300×109/ L左右,第24天降至50×109/L,疾病因素和药物因素都应予以考虑。

3.1.2 疾病因素 根据患者入院后相关检查结果,可排除PLT减少是由特发性血小板减少性紫癜等免疫因素引起,患者胆囊切除术后可能继发胆道感染,同时合并的肺部感染,这些可能与其血小板减少有关。目前很多研究认为PLT结合PCT和CRP水平可用于判断患者感染病情好转与否。该患者血小板进行性减少的过程中,PCT、CRP、白细胞及中性粒细胞比等感染指标好转,影像学胸片提示两肺炎症较前吸收,血培养阴性,体温基本正常,同时患者凝血功能正常,可排除感染导致弥散性血管内凝血,临床药师认为感染导致该患者血小板减少的可能性不大［3］。

3.1.3 药物因素 药物导致的血小板降低是临床住院患者不明原因血小板降低最常见的因素。本例患者因术后肺部感染加重及可能合并术后胆道感染,应用利奈唑胺、美罗培南、阿米卡星等抗感染治疗后血小板出现进行性下降,PLT由用药前的316×109/L降至为50×109/L。结合患者病情,感染好转的同时血小板仍进行性下降,通过监测利奈唑胺血药浓度,其药物血药浓度偏高,调整给药剂量后维持利奈唑胺血药浓度2～6 µg/ml,其血小板开始逐渐恢复正常［4］。

患者住院期间使用的药物利奈唑胺、美罗培南、阿米卡星、艾司奥美拉唑钠及氨溴索中,可能导致血小板降低主要是利奈唑胺和美罗培南,但患者整个治疗过程中未停用美罗培南,且未进行剂量调整,通过监测利奈唑胺血药浓度并通过调整其剂量后患者PLT逐渐恢复正常,因此,临床药师推断该患者血小板减少由利奈唑胺的高血药浓度引起的可能性更大［5］。

3.2 影响因素分析 目前国内外学者关于利奈唑胺致血小板减少症的因素研究认为体内利奈唑胺的药物暴露与血小板减少发生存在相关性,Tisuji等［6］研究表明随着患者体内利奈唑胺体内AUC0-24的增加,PLT下降(r=0.593,P＜0.01)。Dong等［7］评估利奈唑胺体内暴露与PLT之间相关性研究结果表明,Cmin≥6.3 mg/L时血小板减少症发生风险＞50%。因此,该患者血小板降低可能与利奈唑胺在体内的药物浓度偏高有关。通过测定利奈唑胺的血药浓度为9.05 µg/ml,进行剂量调整后患者血小板逐渐恢复正常,再次复查PLT为119×109/L,利奈唑胺血药浓度为4.56 µg/ml。因此,可认为该患者血小板降低与利奈唑胺在体内血药浓度偏高相关。

利奈唑胺作为新型恶唑烷酮类抗菌药物,对于耐药的革兰阳性球菌具有很好的抗菌活性,但是在临床应用过程中发现其血液系统相关毒性如血小板降低发生率高,大量的研究提示,利奈唑胺导致血小板减少的发生率为7.5%～64.7%,远远高于说明书描述的2.4%发生率,尤其在高龄及肾功能不全的患者中发生率明显增高。这种药物毒性与利奈唑胺血清清除率下降,导致血药浓度增高有关。研究表明,利奈唑胺的安全有效血药浓度范围为2～7 µg/ml,当稳态谷血药浓度＞7.5 µg/ml导致血小板降低的风险明显增加［8］。Boak等［9］研究也表明,利奈唑胺的谷浓度为8.06 µg/ml时可抑制50%血小板前体细胞的合成。根据利奈唑胺的药代动力学特征,影响其血药浓度的因素主要是基础血小板值、年龄、体重、肾小球滤过率及药物使用疗程等［10］。老年患者(年龄＞65岁)组织器官退化,机体代谢速度减慢,易产生药物在体内的蓄积,导致血药浓度升高［11］。B.Natsumoto等［12］研究表明,肥胖者体内利奈唑胺的非酶促氧化反应强于低体重患者,利奈唑胺更快从肥胖者体内清除,低体重患者体内药物浓度较高,致血小板减少发生率高于肥胖的患者。Niwa等［13］的研究表明,当患者每日利奈唑胺的使用剂量≥22 mg/kg时发生血小板降低的风险将增加。结合病例患者74岁高龄,BMI 16.5 kg/m2属低体重,均为导致其体内利奈唑胺浓度偏高发生血小板降低的危险因素。此外,利奈唑胺30%原型经肾排泄,其代谢物氨基乙氧基乙酸和羟乙基甘氨酸主要经尿液排泄。研究表明,Cr清除率＜30 ml/min,患者体内的药物暴露量增加,发生血小板降低的风险更高［14］。Matsumoto等［15］对11例成年肾功能不全患者给予利奈唑胺治疗,给药过程中测定不同时间点利奈唑胺血浆药物浓度,根据C-G公式计算Cr清除率,结果显示,利奈唑胺清除率取决于Cr清除率并且血小板减少发生为浓度依赖性。该患者在8月28日～8月31日期间复查Cr 3次,Cr清除率波动于13.98～20.72 ml/min,其肾功能下降也是导致利奈唑胺血药浓度偏高的因素之一。

对于高龄、低体重合并肾功能不全的患者,在应用利奈唑胺过程中存在很多影响药物体内分布和代谢的多种因素,造成利奈唑胺代谢个体差异,引起药物浓度的波动,而利奈唑胺导致血小板降低与其在体内的血药浓度呈正相关,因此,在应用利奈唑胺的过程中临床药师应进行药学监护,根据患者血小板基础值、Cr清除率、疗程、体重等因素通过调整日剂量降低利奈唑胺诱发血小板减少发生的风险。对于有条件的医院应进行血药浓度监测,根据血药浓度进行个体化用药,防止可能的利奈唑胺诱导血小板减少。

总之,作为临床药师,参与临床查房及药物治疗过程中应注意考虑患者病理、生理状况,药物常见副作用、治疗药物监测结果,充分发挥自己的专业特长,提供用药建议,从而提高患者药物治疗有效性和安全性,最终获益于患者。