不同疾病状态及联合用药对氯吡格雷抵抗的相关因素研究进展Δ

张李刚，段 蓉，李正翔

(天津医科大学总医院药剂科，天津 300052)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)及行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)术后患者常需服用一定剂量的抗血小板药。阿司匹林与氯吡格雷联合应用，能够有效阻止血小板聚集[1]。但临床发现，部分患者服用氯吡格雷后，临床治疗效果并不明显，血小板抑制率较其他患者有所降低。目前认为，该类患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)。到目前为止，国际上对于CR的界定标准还未形成。临床上，患者服用氯吡格雷(75 mg/d)后，有4%～44%的患者会出现CR[2]。发生CR的原因有很多，其机制尚未明确。ACS及PCI术后患者住院期间，合并症及联合用药较多，本文仅讨论文献中有明确结论的合并症及联合用药是否发生CR，为临床合理用药提供有效依据。

1 合并症

1.1 合并糖尿病

糖尿病为ACS的主要并发症之一，高血糖、氧化应激、胰岛素抵抗、高脂血症及炎症反应等因素，导致血小板过度活化和高反应，造成血小板功能紊乱，从而降低了氯吡格雷的血小板抑制效率。研究结果发现，糖尿病合并ACS患者口服氯吡格雷后，疗效较差[3]。原因可能是糖尿病患者的代谢异常造成血小板上膜蛋白的糖基化，从而抑制膜蛋白的乙酰化，口服氯吡格雷后血小板异常的通路信号导致其药效减弱。Wu等[4]进行了一项为期10个月的前瞻性、临床对照试验，结果表明，合并糖尿病的患者ADP诱导的血小板聚集抑制率显著降低了29%(P<0.001)，该类患者可能患有CR[75%(61/81)，P<0.001]，合并糖尿病与CR有着显著相关性。其他文献也报道了类似的结果，合并糖尿病的ACS患者服用氯吡格雷后产生低反应的概率较大，糖尿病是血小板活化的独立危险因素[5]。

1.2 合并高血压

ACS是心血管内科的常见病，往往伴随着高血压的发生。部分患者会选择接受PCI术，患者行PCI术及术后服用氯吡格雷可以缓解病情，但部分患者口服氯吡格雷后产生CR。研究结果发现，携带突变基因的患者发生CR的可能性较高，而高血压合并ACS患者较单纯ACS患者更有可能携带突变等位基因[6]。Ma等[7]的研究对1 120例汉族高血压患者(高血压组，高血压治疗时间>6个月)、1 249例性别和年龄相匹配的对照者(对照组)进行基因分型，结果显示，高血压组患者rs10509676的AA基因型检出率明显高于对照组，AG单倍型的检出率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)，提示高血压与人CYP2C19基因中rs10509676的AA基因型及AG单倍型可能相关，携带突变基因的患者可能会发生CR。也有文献报道，冠心病患者CR发生率及CYP2C19基因多态性与是否合并高血压无关[8]。因此，高血压是否会产生CR还需要进行更多的临床研究。

1.3 合并高尿酸血症

高尿酸血症是指在正常的嘌呤饮食情况下，2次测定空腹血尿酸(非同日)，男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。高尿酸血症可激活血小板活性，进而发生黏附、聚集，形成血栓。原因是患有高尿酸血症的患者析出的尿酸结晶激活血小板，血小板的形态发生改变，释放多种细胞因子，加速血小板的聚集[9]。一项回顾性分析纳入了行PCI术患者593例(包括高尿酸血症组213例，对照组380例)，术后7 d进行血小板测定，结果显示，高尿酸血症组患者AA及ADP诱导的血小板聚集率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)[10]。类似的结果在其他文献中也有报道[11]。因此，患有高尿酸血症的ACS患者服用氯吡格雷后的治疗效果可能不佳，易产生CR，针对该类患者应提前做好防治准备。

1.4 合并高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸是一种蛋氨酸代谢循环的中间产物。当人体内缺乏维生素B2、维生素B6、维生素B12及叶酸时，同型半胱氨酸转化受阻，进而在细胞内蓄积，同型半胱氨酸浓度持续>15 μmol/L时，则形成高同型半胱氨酸血症[12]。同型半胱氨酸主要通过肝脏代谢，氯吡格雷也需经肝脏代谢才能生成活性产物，氯吡格雷代谢过程中所需的关键酶——对氧磷酶1也参与同型半胱氨酸代谢，对氧磷酶1活性降低将会影响一氧化氮调节、抗氧化防御系统和能量代谢等途径，形成脂肪肝，影响肝药酶代谢，从而影响氯吡格雷在患者体内的治疗效果[13]。有研究结果表明，高同型半胱氨酸血症能够通过硫化氢诱导血小板聚集，容易形成血栓[14]。因此，很多患者服用氯吡格雷后达不到预期的效果。

1.5 合并抑郁、焦虑

抑郁、焦虑影响口服氯吡格雷代谢的机制还不明确。原因可能是抑郁、焦虑影响患者的某些行为方式，如吸烟、饮酒等；也有可能通过影响患者的心理因素，进而影响氯吡格雷的代谢通路。国外文献报道，抑郁应激可使血小板5-羟色胺水平明显升高，提示合并抑郁、焦虑的ACS患者血小板活性较高，服用氯吡格雷后易产生CR[15]。有研究结果表明，适当的运动可以降低抑郁，对心血管疾病患者具有一级预防作用[16]。

1.6 合并肾功能不全

肾功能不全已成为ACS的高危因素，严重影响患者的预后。有研究结果发现，当控制患者的糖尿病、高血压等因素后，多元线性回归分析结果显示，估算肾小球滤过率是ADP抑制率的独立危险因素，肾功能不全患者的血小板活性较高，容易发生血栓；但是，患有肾功能不全合并ACS的患者一般有比较复杂的用药史，耐药性较差，服用氯吡格雷后代谢和排泄发生障碍[17]。因此，肾功能不全合并ACS患者容易产生CR。

2 联合用药

2.1 联合应用质子泵抑制剂

阿司匹林联合氯吡格雷已被广泛用于ACS和PCI术后患者，由此引发的消化系统不良反应也越来越多，故临床上常联合应用质子泵抑制剂，以避免消化系统不良反应的发生。质子泵抑制剂主要通过CYP2C19代谢，可能竞争性抑制氯吡格雷的代谢，与氯吡格雷联合应用，也有可能增加心血管不良反应发生的风险[18]。Serbin等[19]进行的一项荟萃分析中，纳入了12项随机对照试验和观察研究回顾性分析，其中11项报告了心血管方面的影响(共有42 295例患者，19 695例患者联合应用氯吡格雷与质子泵抑制剂)，结果显示，与单独使用氯吡格雷比较，质子泵抑制剂与氯吡格雷联合应用的心血管不良反应发生率明显升高(HR=1.28，95%CI=1.24～1.32)，心肌梗死(HR=1.51，95%CI=1.40～1.62)、脑卒中(HR=1.46，95%CI=1.15～1.86)的发生风险明显增加，差异均有统计学意义(P<0.05)；两种方案对心血管死亡(HR=0.85，95%CI=0.70～1.04)、支架内血栓形成(HR=1.23，95%CI=0.96～1.58)影响的差异均无统计学意义(P>0.05)。同时，美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理机构均不推荐冠心病患者服用氯吡格雷期间同时服用质子泵抑制剂，尤其是奥美拉唑[20]。由此可见，联合应用质子泵抑制剂可能影响氯吡格雷的代谢，患者预后情况较差，药品不良反应增加，可以选择没有争议的泮托拉唑、H2受体拮抗剂[21]。

2.2 联合应用他汀类药物

他汀类药物具有抗炎、调节血脂和保护血管内皮等功能，可以减少冠心病事件的发生，与氯吡格雷的联合应用较普遍。他汀类药物可分为脂溶性和水溶性2类。脂溶性他汀类药物一般主要通过CYP3A4代谢，代谢产物为亲水性，然后经肾脏排除，临床上应用最多的为阿托伐他汀[22]。水溶性他汀类药物不经过CYP3A4代谢，但吸收较差，临床上应用较多的为普伐他汀。氯吡格雷的一条重要代谢途径也是通过CYP3A4，因此，脂溶性他汀类药物可能影响氯吡格雷代谢。一项纳入86例ACS患者的研究中，观察组患者使用阿托伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷治疗，对照组患者使用硫酸氢氯吡格雷治疗，结果显示，治疗后，观察组患者的临床疗效明显优于对照组，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平明显低于对照组，生理功能、情感职能、社会功能及精神健康评分明显高于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)[23]。但是，一项纳入14项随机对照试验的荟萃分析结果显示，氯吡格雷的抗血小板作用并不受经CYP3A4途径代谢的阿托伐他汀影响[24]。因此，临床上还没有足够的证据证明脂溶性他汀类药物与氯吡格雷是否存在药物相互作用。

2.3 联合应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂

二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要用于冠心病、高血压以及心律失常的治疗，其代谢途径均为通过CYP3A4代谢[25]。临床上，二氢吡啶类钙通道阻滞剂与氯吡格雷的联合应用较为普遍，两者合用，有可能降低氯吡格雷的治疗效果，易产生CR，增加心血管不良事件发生的风险。但查阅相关文献后发现，不同研究间得出的结论不同，甚至相反[21]。原因可能是纳入样本量不同、CR的定义不同、不同二氢吡啶类钙通道阻滞剂与氯吡格雷合用时的药物相互作用不同以及种族不同等。目前对此尚无结论。

2.4 联合应用利尿剂

利尿剂是治疗心血管疾病的常见药物之一，与氯吡格雷的联合应用较常见，目的是改善心肌缺血、缺氧等症状，但服药后的心血管不良反应发生率有所升高。有研究结果表明，PCI术后患者联合应用利尿剂后会发生CR[26]。原因可能是服用利尿剂后，激活肾素-血管紧张素系统，该系统激活后会降低一氧化氮对血栓的抑制作用[27]。同时，有研究结果表明，PCI术后ACS患者服用氯吡格雷期间联合应用利尿剂后，心血管缺血事件的发生风险增加[28]。

2.5 联合应用其他药物

大环内酯类抗菌药、选择性免疫抑制剂以及吡格类抗真菌药等经CYP3A4代谢，可以竞争性抑制氯吡格雷的代谢，减弱氯吡格雷的抗血小板作用，如红霉素、酮康唑等。

3 讨论

ACS及PCI术后患者往往伴随着糖尿病、高血压及高脂血症等合并症，在治疗过程中常需联合应用其他药物，对于有可能影响氯吡格雷代谢通路的情况时(合并高同型半胱氨酸血症；联合应用质子泵抑制剂、脂溶性他汀类药物及二氢吡啶类钙通道阻滞剂)，可以更换其他抗血小板药(普拉格雷、替格瑞洛等)。有研究结果表明，普拉格雷治疗年轻ACS患者的效果更好，出血风险较低[29]。欧洲心脏病协会相关指南中，将替格瑞洛作为治疗急性心肌梗死的一线用药[30]。替格瑞洛能够避免首过效应，其在起效速度和疗效方面均优于氯吡格雷[31]。对于有可能增加血小板活性的情况时(合并糖尿病、高尿酸血症、抑郁、焦虑及肾功能不全)，可以给予氯吡格雷双倍剂量。有研究结果发现，增加氯吡格雷剂量可以提高其生物学效应，降低CR发生率，同时能降低血小板聚集率[32]。

氯吡格雷是治疗ACS及PCI术后患者的常用药物之一。近年来，ACS的发病人群明显呈现年轻化趋势，有些合并症及联合用药情况将会加重患者的病情，因此，了解并深入研究合并症、联合用药对于服用氯吡格雷后是否会产生抵抗极其重要。在一些合并症、联合用药方面，许多文献未给出CR发生机制，支持文献较少，得出的结论也不太相同。因此，在合并高血压、高同型半胱氨酸血症和联合应用他汀类药物、二氢吡啶类钙通道阻滞剂以及利尿剂方面，还需要大样本、多中心的临床随机对照研究或病例队列研究进行深入探讨，以确定其具体的影响因素和影响程度，为临床合理选用药物、适当调整药物剂量提供可靠依据，以最大程度保障患者的用药安全，提高疾病预后效果。