6例厄他培南致神经系统不良反应报告分析

任晓蕾，詹轶秋，张春燕，黄 婧，封宇飞

(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

厄他培南是新型碳青霉烯类抗菌药物，于2001年在美国上市，其抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌均有显著抗菌活性，耐β-内酰胺酶，可用于治疗严重感染[1]。厄他培南主要适用于社区获得性肺炎、复杂性尿路感染及肠杆菌相关的各种感染[2]。相较于亚胺培南、美罗培南及比阿培南，厄他培南具有半衰期长、单次给药等优势[3]。随着厄他培南在临床上的广泛应用，其引起神经系统不良反应的报道也日益增多。本研究对北京大学人民医院(以下简称“我院”)上报的6例厄他培南致神经系统不良反应病例进行分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

汇总整理2017年我院上报的6例厄他培南致神经系统不良反应的病例，进行分析和再评价。采用描述性研究方法，对6例报告所涉及的患者基本情况、肾功能情况、用药情况及不良反应情况进行整理、统计和分析。

2 结果

2.1 6例厄他培南致神经系统不良反应病例的基本情况

6例厄他培南致神经系统不良反应病例的基本情况见表1。

2.2 患者的性别与年龄分布

6例使用厄他培南发生神经系统不良反应的患者中，男性4例(占66.67%)，女性2例(占33.33%)，男女之比为2∶1；年龄55～92岁，平均(79.83±13.26)岁。

2.3 患者的肾功能及给药剂量

6例使用厄他培南发生神经系统不良反应的患者中，4例肾功能不全(占66.67%)，2例肾功能正常(占33.33%)。2例肾功能正常患者厄他培南的给药剂量为1 g，1日1次。4例肾功能不全患者中，1例估算肾小球滤过率为5.9 ml/(min·1.73 m2)，厄他培南给药剂量为0.5 g，1日1次；另外3例估算肾小球滤过率分别为17.86、26.3和41.34 ml/(min·1.73 m2)，厄他培南给药剂量均为1 g，1日1次。

表1 6例厄他培南致神经系统不良反应病例的基本情况

2.4 厄他培南致神经系统不良反应发生时间及临床表现

6例患者在使用厄他培南后2～5 d出现神经系统不良反应；均表现为精神异常，主要包括兴奋、多语、失眠、神志淡漠、嗜睡、谵妄及幻觉等症状，均在停药后减轻、消失。

3 讨论

3.1 厄他培南致神经系统不良反应的发生机制

据文献报道，碳青霉烯类抗菌药物的神经毒性发生率为0.01%～3%[4]。厄他培南为新型碳青霉烯类抗菌药物。碳青霉烯类抗菌药物引起神经毒性的原因主要是由于其阻止γ-氨基丁酸(GABA)与受体的结合，从而干扰GABA的神经抑制作用，改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，进而出现中枢神经系统不良反应；另外，有研究结果显示，碳青霉烯类抗菌药物抑制GABA在突触间隙释放，促进细胞因子释放，同时，兴奋性神经递质谷氨酸受体的兴奋导致中枢神经系统不良反应进一步加重；且碳青霉烯类抗菌药物致神经系统不良反应的发生率受其分子结构影响，2位碳原子连接的侧链体积越小，则对GABA受体亲和力越强，其导致的神经系统不良反应发生率也越高，因此，碳青霉烯类抗菌药物中亚胺培南最易引起神经毒性[4-6]。

3.2 厄他培南致神经系统不良反应的高危因素

厄他培南致神经系统不良反应的高危因素主要有：(1)肾功能减退。肾功能减退为厄他培南致神经系统不良反应最常见的高危因素。厄他培南主要通过肾脏清除，血浆蛋白结合率为92%～95%，肾功能不全患者多伴有低蛋白血症，药物与蛋白结合率降低，游离浓度增加；同时，由于厄他培南与蛋白高度结合，在肾功能不全患者体内容易蓄积[7]。对于肾功能不全的患者，肾小球滤过率降低及肾小管间质受损，药物排泄减慢，药物血浆半衰期相对延长，直接导致药物在慢性肾功能不全患者体内大量蓄积，进一步加重肾损伤，同时引起神经功能障碍等连锁反应[8-9]。而且，慢性肾脏病患者的血-脑脊液屏障长期处于炎症状态，药物由脑脊液到血液的转运机制受到损害，导致厄他培南及其代谢产物在脑脊液中浓度升高[6]。有文献报道，大部分患者的神经系统不良反应约在应用厄他培南后4～7 d出现，停药2～5 d左右缓解，终末期肾病患者的神经系统症状可持续约2周[10]。因此，当患者肾功能减退时，为避免药物蓄积，应根据药品说明书对药物剂量进行调整。有文献报道，不同碳青霉烯类抗菌药物致同一患者抽搐发作，该患者先后应用亚胺培南、厄他培南均出现了神经系统不良反应，而2次使用美罗培南均未出现上述反应，提示肾功能不全患者使用碳青霉烯类抗菌药物时，可能美罗培南的安全性更高[11]。国外也有肾功能不全患者应用厄他培南后出现癫痫发作的报道[12-13]。(2)高龄。本研究分析的6例厄他培南致神经系统不良反应病例中，患者年龄为55～92岁，平均(79.83±13.26)岁，绝大多数为高龄老人，提示高龄为厄他培南致神经系统不良反应的高危因素。随着年龄的增长，老年人各系统出现机能减退，机体对药物的代谢、排泄功能也随之降低，靶器官对药物的敏感性升高，从而诱发不良反应[14]。同时，老年患者一般患有多种慢性疾病，常联合应用多种药物，从而发生药物相互作用的机会增多，因此，高龄患者发生不良反应的概率也会增加。有文献报道，2例老年患者合并多种疾病，应用厄他培南治疗肛周脓肿、肠梗阻后，分别在用药第5、9日出现癫痫、幻觉及梦游等神经精神症状，停药后症状消失，其中1例有尿毒症病史患者既往使用厄他培南时曾出现类似表现，考虑不良反应与厄他培南关系明确[15]。(3)中枢神经系统疾病。既往患有脑卒中等中枢神经系统疾病以及头外伤等的患者，使用厄他培南期间更易发生神经系统不良反应。国外曾有脊髓损伤患者使用厄他培南发生相关幻觉的报道[16]。(4)联合用药。文献报道，厄他培南与高剂量的茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒、更昔洛韦、西司他丁及其他类抗菌药物等联合应用时，易诱发神经系统不良反应[17]。

3.3 厄他培南的剂量调整

碳青霉烯类抗菌药物致神经系统不良反应呈剂量相关性，剂量越高，发生神经系统症状的可能性越大[3]。在肾功能正常患者中，厄他培南半衰期为4.5 h，而在肾功能不全患者中，厄他培南半衰期可达6.1～14.1h[18]。厄他培南在体内经过4～5个半衰期大部分消除，肾衰竭患者的厄他培南血浆半衰期升高为14.1 h，即对于肾衰竭患者，厄他培南约经过56.4～70.5 h在体内完全消除[19]。注射用厄他培南的药品说明书规定，本品在≥13岁患者中的常用剂量为1 g，1日1次；在3个月至12岁患者中的剂量为15 mg/kg，1日2次(日剂量≤1 g)；本品可用于治疗伴有肾功能不全的成年患者的感染；对于肌酐清除率>30 ml/(min·1.73 m2)的患者，无需调整剂量；对于患有重度肾功能不全[肌酐清除率≤30 ml/(min·1.73 m2)]以及终末期肾功能不全[肌酐清除率<10 ml/(min·1.73 m2)]的成年患者，需将剂量调整为500 mg/d。根据药品说明书，本调查中2例估算肾小球滤过率分别为17.86、26.3 ml/(min·1.73 m2)的患者，其厄他培南“1 g，1日1次”的给药剂量超过药品说明书指定剂量，应调整为0.5 g，1日1次。

综上所述，应用厄他培南时应考虑其神经毒性；对于高龄患者，尤其是肾功能不全的患者，需谨慎用药；应及时根据肌酐清除率或估算肾小球滤过率调整药物剂量，避免药物蓄积及不良反应的发生，做到个体化用药；出现神经系统不良反应时应停药，换用其他神经毒性小的药物，并给予对症治疗[20]。