伏立康唑致精神异常的症状特点与相关因素探讨

陈月华，董 烈，李静远

(1.福建医科大学附属南平第一医院呼吸内科，福建 南平 353000； 2.南平市疾病预防控制中心保健门诊，福建 南平 353000)

伏立康唑为新型广谱三唑类抗真菌药，与两性霉素B等传统抗真菌药比较，伏立康唑疗效更为显著、不良反应更少，且拥有冻干粉末剂、注射剂和片剂共3种剂型[1]。近年来，伏立康唑已在临床深部真菌病的治疗中得到了广泛应用，据报道，其不良反应以肝肾损伤、消化道反应和一过性视觉失调较为常见，也有学者发现，部分患者在治疗期间可出现幻觉、躁动及谵妄等精神异常反应[2-3]。目前，临床对伏立康唑致精神异常的关注较少，但精神异常所致疗程中断甚至长期使用抗精神病药等问题不容忽视。本研究选取福建医科大学附属南平第一医院(以下简称“我院”)386例接受伏立康唑治疗的真菌感染患者，就其症状特点及影响精神异常症状发生的相关因素进行回顾性分析，以期为临床防治伏立康唑致精神异常提供参考依据，指导合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

整理2010年8月至2018年5月我院收治的真菌感染患者的临床资料，开展回顾性分析。纳入标准：因血液病、恶性肿瘤，于我院接受相应化疗、营养支持治疗及抗感染治疗等，抗感染治疗使用药物为伏立康唑；伏立康唑用药方案为1次200 mg(首日剂量加倍)，静脉滴注，每12 h给药1次，用药疗程不限；临床资料保存完整。排除标准：入院前合并精神障碍、意识障碍及代谢性脑病者；同时使用特非那定、阿司咪唑、西沙比利、利托那韦、西罗莫司、匹莫齐特、奎尼丁、利福平、利福布丁、卡马西平、苯巴比妥、麦角胺、双氢麦角胺及依法韦仑中的一种或几种；治疗初期肝肾功能明显异常。共筛选出符合条件的患者386例，其中，男性243例，女性143例；年龄38～87岁，平均(57.62±10.19)岁；基础疾病：肺曲霉病361例，慢性阻塞性肺疾病急性发作合并念珠菌感染13例，细菌性肺炎合并念珠菌感染5例，支气管哮喘合并念珠菌感染2例，隐球菌肺炎5例。按照患者精神异常症状发生情况，将其分为发生组、未发生组。药物致精神异常症状判断标准：非精神疾病患者用药期间出现精神异常的相关临床表现；除外颅内病变，肺性脑病，肝性脑病，尿毒症，低血糖，水、电解质紊乱，药物中毒等疾病和(或)合并症；在其他药物未改变的前提下，停用该药后精神异常症状逐渐消失[4]。

1.2 方法

1.2.1 临床特点分析：计算386例患者中伏立康唑致精神异常发生率，并整理患者临床症状特点，即意识障碍、感知觉障碍、情感障碍及思维障碍的发生率以及用药后症状出现时间、停药后症状消失时间。临床症状特点判断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》[5]。

1.2.2 危险因素分析：采用单因素分析方法，比较发生组与未发生组患者的临床资料，包括性别、年龄、用药途径、给药剂量、其他药物使用情况及生化指标等，将单因素分析中存在统计学差异的因素纳入多因素非条件Logistic回归分析，总结影响伏立康唑致精神异常的相关因素。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 伏立康唑致精神异常症状发生率

386例使用伏立康唑的真菌感染患者中，共62例于伏立康唑用药期间发生精神异常症状，发生率为16.06%。

2.2 伏立康唑致精神异常的症状特点及停药后好转时间

62例患者的精神异常症状发生时间为使用伏立康唑后1～5 d，平均(3.06±0.88) d；其临床症状以意识障碍为主，其次为感知觉障碍、情感障碍；31例患者精神异常症状在停用伏立康唑后好转或消失，患者精神异常症状好转或消失时间为停药后1～3 d，平均(1.97±0.37) d，停药后未见精神系统后遗症，见表1。

表1 伏立康唑致精神异常的症状特点及停药后好转时间(n=62)

2.3 单因素分析

将62例发生精神异常症状者纳入发生组，324例未发生精神异常症状者纳入未发生组，进行单因素分析。结果显示，发生组患者的质子泵抑制剂使用率、年龄、伏立康唑维持剂量、血清丙氨酸氨基转移酶水平及血清总胆红素水平均明显高于未发生组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2—3。

表2 发生组与未发生组患者的临床资料比较(计数资料)

2.4 多因素分析

多因素回归分析结果显示，年龄≥60岁、伏立康唑维持剂量≥6 mg/(kg·d)、血清丙氨酸氨基转移酶≥35 U/L和血清总胆红素≥17.1 μmol/L均为影响伏立康唑致精神异常的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表3 发生组与未发生组患者的临床资料比较(计量资料，

表4 影响伏立康唑致精神异常的多因素Logistic回归分析

3 讨论

伏立康唑的临床应用相对安全，部分患者可出现视觉异常、肝损伤等不良反应，但一般程度较轻且停药后可自行缓解[6]。有伏立康唑引发精神异常症状的个案报道，可能影响其用药安全性，进而造成抗真菌药使用中断，甚至需更换为其他不良反应更大或疗效不佳的抗真菌药[7-8]。因此，明确伏立康唑致精神异常的症状特点与相关因素尤为重要。

本研究选取386例接受伏立康唑治疗的真菌感染患者，就其精神异常症状发生率进行了回顾性分析，结果显示，患者精神异常症状发生率高达16.06%，高于临床平均水平。其原因考虑为：(1)回顾性分析以患者病历资料为主要依据，在既往临床实践中，关于精神异常的判断可能存在高估，且幻视、幻听等部分精神异常症状受患者主观表述影响明显。(2)鉴于伏立康唑的安全性受到广泛认可，为保证抗真菌治疗效果，伏立康唑临床用量普遍较高，可能导致精神异常发生率有所升高。本研究中，多因素回归分析结果显示，伏立康唑维持剂量>6 mg/(kg·d)时，患者精神异常症状发生风险升高5.233倍，印证了上述结论。

目前，临床关于伏立康唑致精神异常的机制尚不明确，有研究认为，伏立康唑可通过血-脑脊液屏障，直接提高脑脊液内药物浓度，可能是引发精神异常的重要原因[9]。观察伏立康唑所致精神异常的症状特点可以发现，患者常见症状为意识障碍，往往以谵妄状态为主，其次为幻视、幻听，以情感亢奋、情绪不稳为代表的感知觉障碍和情感障碍，与过往报道结果一致[10-11]。尽管伏立康唑致精神异常症状并不罕见，但停药后精神症状即可于短期内迅速好转甚至消失，其安全性仍值得肯定。这主要得益于伏立康唑任何剂型均可在给药后48 h内以代谢物形式(98%)、原形药形式(2%)经肝肾排出[12]。故本研究中，31例发生精神异常症状患者停用伏立康唑后(1.97±0.37) d症状即好转或消失，且停药后未见精神系统后遗症。

既往报道显示，伏立康唑血药谷浓度≥5.5 mg/L时，患者精神异常症状发生率可达30%及以上[13]，与本研究中伏立康唑维持剂量增加可导致精神异常发生率升高的结论相同。此外，年龄≥60岁、肝功能异常也是影响伏立康唑致精神异常的独立危险因素。其原因可能包括：(1)老年患者肝肾功能及代谢酶功能降低，可能导致伏立康唑在体内大量聚积[14]。(2)伏立康唑经静脉或消化道进入机体后，主要通过肝药酶CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4等生物转化代谢，产生无活性的UK-121、UK-265[15-16]；据报道，肝功能受损患者伏立康唑代谢速率不足肝功能正常人群的50%[17]，排泄延迟所致伏立康唑血药浓度在短期内大幅升高，也是引发精神异常症状的重要原因。因此，针对老年、肝功能受损等高危患者，应谨慎评估伏立康唑用药风险，强调伏立康唑血药浓度监测，尽量避免精神异常等不良反应的发生。亦有观点认为，对于发生精神异常症状的患者，若其耐受性良好，可考虑维持用药[9]，但这一方案有待商榷。

综上所述，伏立康唑致精神异常的症状以意识障碍为主，虽然患者预后普遍良好，但对于老年、肝功能受损患者，应注重适当减少伏立康唑维持剂量并进行血药浓度监测，尽量避免精神异常症状的发生，保证用药安全。