恶性血液病合并侵袭性真菌感染患者伏立康唑应用分析

张李刚，段 蓉，李正翔

(天津医科大学总医院药剂科，天津 300052)

恶性血液病是造血系统发生异常的血液系统疾病，该病患者自身免疫功能低下，经过反复化疗后，中性粒细胞缺乏，机体内黏膜屏障被破坏，极易发生感染[1]。伏立康唑是新型三唑类抗真菌药，抗菌谱较广，抗菌作用较强，是曲霉菌感染治疗的首选药物，对念珠菌、隐球菌等真菌性感染亦有较好的疗效[2-4]。目前，对于伏立康唑临床应用情况分析的相关文献较少。本研究对天津市某三级甲等医院(以下简称“该院”)伏立康唑应用情况进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院电子病历系统，回顾性收集2018年5—12月入住该院血液内科并诊断为恶性血液病的患者，且住院期间至少服用过1次伏立康唑，包括伏立康唑分散片、伏立康唑片及注射用伏立康唑。

1.2 方法

对患者基本情况、真菌送检率、不合理用药情况、伏立康唑的有效性及安全性、住院费用及相关性等进行统计、分析。评价标准参考伏立康唑药品说明书及相关指南[5]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的基线资料

本研究共纳入378例患者，伏立康唑主要用于预防及诊断驱动治疗，入院途径主要为门诊，出院主诊断主要为多发性骨髓瘤，见表1。

表1 378例使用伏立康唑患者的基线资料Tab 1 Baseline data of 378 patients with voriconazole

2.2 真菌检测结果

378例应用伏立康唑的患者中，73例未进行真菌检测，真菌送检率为80.69%；进行真菌检测的305患者中共培养出12株真菌，阳性率为3.93%，主要为白色念珠菌，样本多来源于痰液，见表2。

表2 12株病原菌的种类及送检标本分布Tab 2 Distribution of categories and samples of 12 strains of pathogenic bacteria

2.3 伏立康唑不合理应用类型分布

289例患者不合理应用伏立康唑338例次，主要为未给予负荷剂量，见表3。

表3 伏立康唑不合理应用类型分布Tab 3 Distribution of irrational types of application of voriconazole

2.4 伏立康唑诊断驱动治疗是否给予负荷剂量与有效性的关系

在伏立康唑诊断驱动治疗中，是否给予负荷剂量与伏立康唑治疗的有效性无相关性(P>0.05)，见表4。

表4 伏立康唑诊断驱动治疗是否给予负荷剂量与有效性的关系Tab 4 Relationship between loading dose and efficacy in diagnosis driven therapy of voriconazole

2.5 伏立康唑不同用药目的的疗效、安全性比较

378例使用伏立康唑的患者中，预防用药患者的有效率较高，不良反应发生率较低，见表5。

表5 伏立康唑不同用药目的的疗效、安全性比较[例(%)]Tab 5 Comparison of efficacy and safety of voriconazole for different purposes[cases(%)]

注：1例患者可能同时发生多项不良反应，故各项不良反应病例数之和>64例

Note：one patient may had multiple adverse reactions at the same time, so the total number of adverse reactions was more than 64

2.6 伏立康唑不同用药目的的住院费用比较、预防及诊断驱动用药费用与总费用的相关性分析

378例使用伏立康唑的患者中，目标治疗患者的住院费用较高，见表6；药品费用是总费用升高的主要因素，伏立康唑费用与药品费用中度相关，见表7。

3 讨论

早期预防性应用伏立康唑，能够有效降低侵袭性感染发病率，改善患者预后[6]。本研究中，378例恶性血液病患者中，305例处于化疗期间服用伏立康唑，与上述情况较为一致。本研究结果也表明，住院患者用药目的多以预防及诊断驱动性治疗为主，应用伏立康唑患者的有效率较高，不良反应发生率也较高，但多数患者的不良反应症状较轻，可耐受并可继续用药，提示在侵袭性真菌感染初期可以预防性应用伏立康唑。

表7 伏立康唑预防及诊断驱动用药费用与总费用的相关性分析Tab 7 Correlation analysis between the cost of prevention and diagnosis-driven therapy of voriconazole and the total cost

注：“*”表示伏立康唑费用与药品费用的相关性分析

Note：“*” indicates the correlation between voriconazole cost and drug cost

本研究中，378例恶性血液病患者的真菌送检率达80.69%，共检出真菌12株，以白色念珠菌为主。检出的病原菌数低于文献报道[7]，原因可能是：(1)纳入人群不同；(2)样本量不同；(3)患者的检测部位不同。伏立康唑的代谢程度受多方面因素影响，导致住院患者应用伏立康唑期间个体化差异较明显。有研究结果表明，伏立康唑应用不当可导致患者发生多种不良反应，如肝功能异常、视觉障碍等[8]。因此，在使用伏立康唑前进行真菌检测是极其必要的。

本研究中，共289例患者不合理应用伏立康唑338例次，主要为医师未给予患者伏立康唑首次负荷剂量。文献报道，伏立康唑负荷剂量给药不当时，临床起效较慢，但无相关数据支持[7]。本研究结果表明，在诊断驱动治疗中，是否给予负荷剂量与伏立康唑有效性无相关性。

本研究中，患者服用伏立康唑期间的不良反应主要为肝功能异常。目前，伏立康唑致肝损伤的机制尚不明确，但有研究结果表明，CYP2C19慢代谢人群发生氨基转移酶升高的比例较高[9]。体外研究结果表明，伏立康唑孵育的肝细胞产生了很明显的毒性，但这种毒性不呈剂量依赖性[10]。伏立康唑的药动学个体差异很大，进行伏立康唑治疗药物监测从药动学理论上可使患者获益，有必要对不同患者进行治疗药物监测，高龄人群服用伏立康唑期间的血药浓度检测尤为重要[11-13]。

恶性血液病患者住院费用较高，药品总费用是住院费用升高的主要原因，伏立康唑费用高有可能是药品费用升高的重要原因。对1例大额费用住院患者用药合理性的分析结果显示，伏立康唑费用占总药品费用的29.21%，高于治疗过程中其他药品的费用[14]。

本研究也存在部分不足：(1)仅纳入1家医院的样本；(2)由于样本量不足，未统计其他3种用药目的是否给予负荷剂量与有效性的关系。但总体而言，本研究为临床合理使用伏立康唑提供了部分参考。是否给予负荷剂量与有效性的关系，仍有待多中心、大样本和高质量的临床研究加以探讨。