特布他林联合布地奈德雾化吸入预防甲型流感后咳嗽的疗效研究Δ

李 雯，张 赛，侯世科，赵 琳

(1.中国人民武装警察部队特色医学中心军人全科医学科，天津300162； 2.中国人民武装警察部队特色医学中心脑科中心，天津 300162； 3.上海市第四人民医院老年医学科，上海 200081)

每年冬季，各地季节性流感常呈高发态势。甲型流感患者在急性呼吸道症状消失后，仍有60%～90%的患者伴有持续咳嗽症状，一般为刺激性干咳或咳少量痰液，咳嗽症状久治不愈，临床称为甲型流感后咳嗽[1]。该类患者进行辅助检查，常显示肺部无异常，并可于3～8周内自愈[2]。但发病期间持续的咳嗽症状可对生活质量带来严重影响[3]。本研究尝试采用特布他林联合布地奈德雾化吸入预防甲型流感后咳嗽，取得了一定的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年11月1日至2019年2月24日中国人民武装警察部队特色医学中心收治的住院治疗的甲型流感患者(入院时无咳嗽症状)80例。纳入标准：(1)临床确诊的甲型流感患者，①体温>38 ℃；②伴随头痛、肌肉酸痛及全身乏力的症状之一；③甲型流感病毒抗原检测阳性；④有明确的流行病学接触史。(2)无基础疾病(高血压、糖尿病及获得性免疫缺陷综合征等)及其他呼吸系统疾病，自身免疫功能正常且入院时无咳嗽症状。(3)年龄18～30岁。按照随机数分组法分组：每例患者入院时，研究人员使用Excel软件RANDBETWEEN函数生成一个区间在[1,100]的整数，奇数时患者编入常规治疗组，偶数时患者编入雾化治疗组，每组40例。入组80例患者均为男性，年龄18～24岁，入院体温38.00～39.00 ℃，体质量指数(BMI)区间为[23.03，25.86]。两组患者的基线资料相似，具有可比性，见表1。在充分告知患者特布他林、布地奈德雾化治疗的临床应用情况、患者收益和风险的情况下，由患者本人签订知情同意书，自愿参与临床研究。该研究方案已经过中国人民武装警察部队特色医学中心伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

常规治疗组患者给予磷酸奥司他韦胶囊(规格：75 mg)75 mg，口服，1日1次，进行抗病毒治疗；并给予常规补液支持治疗；0.9%氯化钠注射液13 ml雾化吸入，1日2次，疗程为3 d。雾化治疗组患者在常规治疗组的基础上，在确诊甲型流感后立即给予硫酸特布他林雾化液(规格：2 ml∶5 mg)2 ml雾化吸入，随后将吸入用布地奈德混悬液(规格：2 ml∶1 mg)2 ml加入0.9%氯化钠注射液9 ml中雾化吸入，1日2次，疗程为3 d。

1.3 观察指标与疗效评定标准

观察期为患者正式入院治疗至正式出院。观察两组患者咳嗽发生情况、首次发生时间及住院时间。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS 21.0、Excel 2016软件建立数据库并进行数据分析，计量资料统计分析采用student-t检验；计数资料采用率(%)表示，两两比较进行χ2检验；检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者咳嗽症状发生情况比较

观察期内，两组共21例患者出现咳嗽症状，咳嗽发生率为26.25%，最早出现在观察期第1日，最晚出现于观察期第7日。常规治疗组15例患者出现咳嗽，发生率为37.50%，平均首发时间为(4.40±2.13) d；雾化治疗组6例患者出现咳嗽，发生率为15.00%，平均首发时间为(2.17±1.60) d。雾化治疗组患者的咳嗽发生率明显低于常规治疗组，差异有统计学意义(χ2=5.23，P=0.02)；雾化治疗组患者平均咳嗽首发时间明显短于常规治疗组，差异有统计学意义(t=2.31，P=0.03)，见图1。

图1 两组患者咳嗽症状发生情况分布图Fig 1 Distribution of incidence of cough in two groups

2.2 两组患者住院时间比较

患者住院时间为3～12 d，平均(6.69±2.14) d。雾化治疗组患者平均住院时间为(6.13±1.87) d，明显短于常规治疗组的(7.25±2.27) d，差异有统计学意义(t=2.42，P=0.02)。

3 讨论

目前，布地奈德联合特布他林早期雾化吸入在临床被广泛应用于哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病及小儿肺炎等的治疗[4-6]。在流感治疗中是否有必要早期应用该药仍存在分歧，主要分歧点为疗效收益和卫生经济损耗是否成正比[7-8]。因此，本研究率先从疗效领域小规模分析布地奈德联合特布他林雾化吸入预防流感患者咳嗽的疗效收益，初步判断使用剂量、方法和时长，旨在为后续研究提供参考。

3.1 布地奈德联合特布他林降低流感后咳嗽发生率

本研究采用随机对照试验方法，将临床确诊的甲型流感患者随机分入常规治疗组或雾化治疗组，对两组患者咳嗽发生率、首次发生时间和住院时间等指标进行统计分析。结果显示，青年甲型流感患者早期用药，即确诊后立即雾化治疗(“早期”体现在确诊后立即用药，而非出现咳嗽症状后再用药)，可以降低流感后咳嗽的发生率，缩短临床住院治疗时间。目前，流感后咳嗽发病机制尚未完全阐明[9]，可能与以下机制有关：(1)气道炎症，杯状细胞数量增多及黏蛋白表达量增加可导致流感后患者下呼吸道黏液的大量分泌，进而导致气道炎症，诱发咳嗽；(2)短暂气道高反应性，呼吸道病毒感染后，气道反应性会增加，并与受体功能降低、气道炎症损伤呈正相关，敏化咳嗽反射；(3)咳嗽敏感性增高，病毒感染可诱导气道感觉神经末梢分布，原本不表达神经肽或表达极少的细胞与感觉神经在病毒感染刺激作用下表达增加，引起咳嗽阈值下调，使患者受到正常阈下刺激时也产生病理性咳嗽反应；(4)呼吸道黏膜损伤，呼吸道病毒感染主要作用于气道上皮细胞，因此，呼吸道黏膜损伤会引发一系列炎症病变，导致血管通透性增加，从而引发流感后咳嗽[10]。

3.2 布地奈德联合特布他林雾化治疗使咳嗽发生时间提前

本研究结果提示，雾化治疗组患者平均咳嗽首发时间明显短于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；这可能有助于病原体的早期排出，进而缩短甲型流感的病程。针对甲型流感后咳嗽，糖皮质激素是最佳治疗药物，其对非特异性炎症治疗的作用明显。布地奈德混悬液作为雾化吸入的糖皮质激素，与糖皮质激素受体亲和力强，具有抗炎、降低呼吸道敏感性的作用，可有效改善呼吸道高反应性及继发于病毒感染或过敏所致的支气管狭窄[11]。布地奈德还可与β2受体激动剂发挥协同作用，提高支气管扩张效果，3～5 min生效，并维持疗效达4～6 h[12]。特布他林为选择性β2受体激动剂，通过与β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，提高细胞中环磷酸腺苷含量，从而使钙离子水平降低，达到松弛平滑肌的作用，能控制慢性支气管炎的急性发作[13]；能通过抑制内源性递质释放，减少非特异性水肿发生；还可加快支气管黏膜上纤毛上皮蠕动，促进痰液排出，改善通气功能[14]。布地奈德和特布他林联合吸入可有效发挥药物协同作用，在短时间内快速发挥功效，通过雾化吸入方式，直接吸收药品，药物靶向性强，且对于气道与咽部产生的刺激性低，无不良反应[15]。本研究中，雾化治疗组患者出院后14 d内未发现因雾化治疗所致不良反应，也进一步证实了该用药方式的安全性。

综上所述，对于甲型流感患者，早期应用特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗方案可以有效降低流感后咳嗽发生率。