依达拉奉联合大黄蛭丹汤对重度颅脑损伤术后脑保护作用及血清炎性因子水平影响的研究

曹新建

颅脑损伤是神经外科常见病，是指头颅在外力作用下引起的包括颅骨、颅内组织（脑膜、脑组织等）的损伤，具有极高的致残、致死率[1]。而重度颅脑外伤是指具有广泛脑组织挫裂伤、颅骨骨折、颅内巨大血肿及脑干损伤，对患者生命构成严重威胁，临床多须急诊手术治疗[2]。组织严重创伤可致局部组织细胞代谢障碍突出，氧化代谢异常，致氧自由基异常产生，进而影响患者术后康复，故氧自由基的清除能力对于组织修复非常关键[3]。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，可抑制脂质的过氧化、清除氧自由基，改善脑损伤所引起的组织损伤及水肿，具有延缓神经细胞凋亡、保护脑神经功能有积极作用。多种因子变化参与颅脑损伤的过程[4]。本研究通过依达拉奉联合大黄蛭丹汤治疗重症颅脑损伤术后脑保护效果，探究对IL-6、MMP-9、VEGF 及BDNF 因子水平的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究选取本院2014年3月—2019年6月以重度颅脑外伤入院患者72例为研究对象，采用随机数字法将其分为观察组、对照组，其中对照组（32例）采用鼻饲大黄蛭丹汤，观察组（40例）在对照组基础上静滴依达拉奉。两组患者术前一般资料（性别、颅脑损伤位置、年龄等）无统计学差异，本研究通过本院伦理委员会审核同意。入组标准：所有患者均行头颅CT 明确诊断为颅脑损伤，临床诊断标准以《重型颅脑创伤治疗指南》中相关要求为标准[7]：（1）伤后患者昏迷时间超过12 h；（2）格拉斯哥评分（glasgow coma scale，GCS）区间在3～8 分之间；（3）患者的家属知情并同意本次研究方案。排除标准：（1）全身合并多发严重创伤者；（2）既往有严重原发神经系统、颅脑疾病及颅脑手术病史者；（3）近1月内有使用抗氧化药的患者；（4）有过敏体质病史者；（5）既往有恶性肿瘤病史及免疫系统相关疾病者；（6）合并有严重心、肝、肾等多器官功能不全者。两组患者术前一般资料（性别、颅脑损伤位置、年龄等）无统计学差异，本研究通过本院伦理委员会审核同意。（见表1）。

1.2 方法

两组患者入院后均给予急诊大骨瓣开颅手术，术后均与常规基础治疗，包括维持呼吸道通畅、留置胃管、吸氧、抗炎、止血止痛、促醒、控制颅压、营养神经、维持血压及电解质稳定、预防消化道穿孔等措施。对照组基于基础治疗采用鼻饲大黄蛭丹汤（三七粉3 g、大黄15 g、水蛭10 g、石菖蒲20 g、地龙20 g、黄芩20 g、丹参30 g、胆南星30 g）1 剂/天，鼻饲2 次/天；观察组在对照组基础上静滴依达拉奉（药品规格：10 mL ∶30 mg/支，产品批号：国药准字H20080056），静滴方法：依达拉奉注射液30 mg+NS 250 mL 静滴，2 次/天。两组患者术后连续治疗2 周。

1.3.1 观察指标

（1）临床疗效：分别于治疗前、治疗后2月评价两组患者美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）、日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）评分情况。NIHSS 评分（national institutes of health stroke scale）即美国国立卫生研究院卒中评分量表，用于评价神经功能的缺损程度，其中包括凝视、意识、面瘫、视野、上下肢运动及共济失调、语言、感觉、构音、注意力和消退等，满分为42 分，评分越高提示神经功能的缺损越严重。ADL 评分（activity of daily living scale）即日常生活能力评分指数，包括行走、穿衣、洗澡、饮食、上下楼梯、大小便控制等。评分越高，患者生活的能力越强。（2）血清炎性因子[白细胞介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、脑源神经生长因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]的检测：两组患者分别于治疗前、治疗后2周抽血进行血清IL-6、MMP-9、BDNF、VEGF 水平的测定，清晨空腹血约5 mL，3 000 转/分离心10 min 后留取血清，运用ELISA法检测，操作严格按照试剂盒（自普洛麦格生物有限公司）要求进行。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料对比

两组患者一般资料比较，无明显差异（P ＞0.05）。（见表1）。

2.2 NIHSS 及ADL 评分

治疗前两组NIHSS、ADL 评分指标无统计学差异（P＞0.05）。治疗后两组NIHSS 评分均下降，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05），且观察组评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组ADL 评分均上升，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05），且观察组评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）。

2.3 血清指标

治疗前两组患者血清IL-6、MMP-9、BDNF、VEGF 之间均无统计学查体（P＞0.05）。治疗后两周BDNF、VEGF 均升高，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05），且观察组评分低于对照组（P＜0.05）；治疗后两周IL-6、MMP-9 均下降，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05），且观察组评分低于对照组（P＜0.05）。（见表3 和表4）。

3 讨论

重度颅脑损伤多是由于颅脑受外力直接、间接作用后导致的广泛脑组织挫裂伤、颅骨骨折、颅内巨大血肿及脑干损伤，依据《重型颅脑创伤治疗指南》要求，将伤后患者昏迷时间超过12 h 及格拉斯哥昏迷指数（GCS）区间在3～8 分确诊为重度颅脑损伤，发病机制相对复杂、病情的变化极快，具有极高的致残、致死率，临床多以手术抢救治疗为主；脑组织损伤可致脑组织局部缺氧缺血，进而致组织能量代谢异常，诱发大量自由基、炎性因子产生，影响了局部微循环，进一步诱导神经元细胞的凋亡[5]；另外手术治疗亦存在较大的组织损伤，进一步加剧了颅脑损伤。因此，重度颅脑损伤临床治疗的关键在于抑制自由基的继发损伤及重建脑神经功能[6]。大黄蛭丹汤中水蛭素可减轻脑损组织水肿、抑制凝血酶破坏血脑屏障，促进神经细胞功能恢复[7]；三七总皂苷介导神经元的凋亡，减少对脑神经损伤[8]；大黄可缓解脑组织水肿[9]；黄芩苷可抑制NOS 活性、提高SOD 活性、降低NO 含量[10]。笔者的前期研究表明大黄蛭丹汤可抑制脑出血患者术后病灶周围炎性反应，提高患者的清醒率，促进脑神经功能的修复。

表1 两组患者一般资料对比

表2 两组患者临床指标评分比较（分，）

表2 两组患者临床指标评分比较（分，）

表3 两组患者血清IL-6、MMP-9 对比（）

表3 两组患者血清IL-6、MMP-9 对比（）

表4 两组患者血清BDNF、VEGF 对比（）

表4 两组患者血清BDNF、VEGF 对比（）

依达拉奉是一种新型自由基清除剂，其主要成分是N-乙酰门冬氨酸，是一种特异性活神经细胞的标志，颅脑损伤局部含量极低。其可抑制脂质的过氧化、清除氧自由基，改善脑损伤所引起的组织损伤及水肿，在保护血管内皮、解痉及改善脑局部循环方面起重要作用，具有延缓神经细胞凋亡、保护脑神经功能有积极作用[11]。本次研究发现治疗后观察组NIHSS 评分低于对照组，同时ADL 评分高于对照组，表明观察组的治疗效果更佳。IL-6是一种炎性因子，在脑损后脑血管痉发生过程中起重要作用，因而可致血管通透性增强、内皮损伤、收缩缺血，进而诱导神经元细胞凋亡[12]；基质金属蛋白酶9（MMP-9）在脑水肿形成和血脑屏障破坏过程中起重要作用，同时亦参与降解和重塑胞外基质[13]；本次研究中治疗后两组患者IL-6、MMP-9 均明显降低，且观察组较对照组降低更为明显，进一步提示依达拉奉的抗氧化、清除自由基，促进脑神经功能恢复的作用。

脑源神经生长因子（BDNF）为一种分布于大脑的特异性生长因子，在中枢神经系统中尤为丰富，既往研究表明内源性的BDNF 可增强神经元细胞缺血生存力，促进神经功能恢复，可有效保护脑神经功能、促进创伤修复[14]。血管内皮生长因子（VEGF）是一种强促血管生成作用因子，亦有增强血管通透性作用，可有效改善脑损组织神经元细胞的缺血、缺氧，进而促进脑损组织修复，保护脑神经功能[15]。本次研究中治疗后两组患者BDNF、VEGF 均明显升高，相较于对照组，观察组上升更明显，证实依达拉奉对重度颅脑外伤患者血清VEGF、BDNF有保护作用，这与治疗后观察组NIHSS、ADL 评分的改善结果一致。

综上所诉，依达拉奉联合大黄蛭丹汤治疗重度颅脑损伤患者能进一步保护脑神经功能、提升患者生活质量，改善周围组织中IL-6、MMP-9、VEGF、BDNF 等因子水平，有助于患者术后神经功能的恢复。