华法林治疗心房颤动中INR异常增高的影响因素

陆建辉

目前心房颤动的发病率随着人口老龄化的到来，迅速增多[1-2]，并且由于种种原因，多数患者不能选择复律和维持窦性心律治疗，只能选择长期抗凝和控制心室率治疗方案。其中抗凝药物的选择，由于药物经济学方面的原因，在基层医院多数还是选择了华法林治疗，而非新型的口服抗凝药物[3-4]。而华法林抗凝由于其有效治疗剂量窗口窄，且容易受到多种因素影响[5]，故在使用过程中常需要频繁调整剂量，且容易发生国际标准化比值（international normalized ratio，INR）偏高，甚至严重出血等并发症，严重影响了其在临床上的广泛和安全的使用。而在使用过程中对华法林初始剂量的选择显得尤为重要，有的研究认为应该根据基因分型选择不同大小的剂量[6-7]。有的研究认为应根据临床因素如年龄等来选择不同大小的初始剂量[8-9]。均是为了避免在使用华法林之初出现INR 的大幅度波动，从而引起出血发生。但少有研究对华法林使用之初（一周内）即出现INR 异常增高的影响因素作分析。本研究试图为临床发现容易出现INR 异常增高的患者，进而为临床安全用药提供保障。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本院2017年4月—2019年4月住院且口服华法林抗凝治疗的心房颤动患者共75例，平均年龄（64.3±11.1）岁，其中女性13例，男性62例。所有患者均经过动态心电图和心脏超声检查确认诊断；其中非瓣膜病患者均用CHA2DS2-VASc 评分方法评估，且评分均≥2 分[10]。排除如下患者：严重肝肾功能不全；明显出血；对华法林过敏。其中阵发性房颤患者20例，持续性房颤患者50例，永久性房颤患者5例。患者存在合并心血管疾病，其中合并冠心病者11例，合并有心衰者29例，合并有高血压者39例，合并有瓣膜病者4例。

1.2 研究方法

入选患者每天晨间服用华法林2.5 mg，每日一次。用药第3，5，7 天监测INR。根据监测的INR 数值调整华法林的剂量，直到INR 值稳定达到目标值2～3 之间。稳定达标是指连续两次监测INR 数值均在目标范围。稳定后每月监测一次INR。每次调整的华法林（上海医药有限公司信谊制药总厂，国药准字H31022123，药品规格：2.5 mg×60 片/瓶。）剂量为1/4 片（0.625 mg）。每例入选患者都详细记录年龄、性别、体重、基础INR、肝功能异常（高于2倍正常值上限）、肾功能、用药情况、合并疾病等。主要观察一周内有无INR 异常增高（INR ＞3）情况，根据有无INR 异常增高（INR ＞3），分为异常增高组和无异常增高组。同时观察两组患者住院期间有无出血情况。两组基本资料见表1。

1.3 统计方法

数据应用SPSS 11.0 软件分析。计量资料数据都用（）表示，采用t 检验；计数资料用例/%表示，采用χ2检验。logistic 回归方法评价各个因素对INR 异常增高的影响。P ＜0.05 为显著差异水平，并取双尾界值。

2 结果

2.1 INR 异常增高组与INR 无异常增高组临床基线资料的比较

两组患者的临床基线资料：如性别、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein chesterol，LDL-C）、基线INR、空腹血糖（GLU）、肌酐（Cr）均无显著差异。合并疾病如冠心病，心衰，高血压，甲亢亦无显著差异。合并用药情况如倍他乐克，氨氯地平，地高辛，呋塞米，螺内酯，胺碘酮等经过统计分析发现在两组间无显著差异。仅发现年龄，体重，肝功能异常在两组间有显著差异。两组患者在住院期间均未出现出血情况。

2.2 INR 异常增高影响因素的logistic 回归分析

2.2.1 INR 异常增高影响因素的单变量分析 纳入：年龄，性别，体重，基础INR，肝功能异常；及合并疾病如心衰病史，甲亢病史，冠心病史，高血压病史；及合并用药情况如倍他乐克，氨氯地平，地高辛，呋塞米，螺内酯，胺碘酮等可能是INR 异常增高的影响因素，作单变量logistic 回归分析发现：年龄，体重，肝功能异常，与INR 异常增高相关；而性别，基础INR；及合并疾病如心衰病史，甲亢病史，冠心病史，高血压病史；及合并用药情况如倍他乐克，氨氯地平，地高辛，呋塞米，螺内酯，胺碘酮等与INR 异常增高无关。见表2。

2.2.2 INR 异常增高影响因素的多变量分析 将单变量分析筛选后与INR 异常增高相关的因素（年龄，体重，肝功能异常）引入模型进行多变量logistic 回归分析，采用逐步回归法引入模型中的各个变量。结果发现：年龄，体重，是INR 异常增高的独立影响因素；而肝功能异常不是独立的影响因素。见表3。

3 讨论

高血栓风险的老年房颤患者需要使用抗凝治疗[11]，尽管新型的口服抗凝药物具有许多优势[12]，但是由于药物经济学方面的原因，华法林在基层医院仍然被广泛的使用。又由于华法林有效治疗剂量窗口窄，且容易受到多种因素影响[5]，故在使用过程中常需要频繁调整剂量，且容易发生国际标准化比值（INR）偏高，甚至严重出血等并发症，严重影响了其在临床上的推广和安全的使用。而对华法林初始剂量的选择显得尤为重要，有的研究认为应该根据基因分型选择剂量[6]。有的研究认为应根据临床因素如年龄来选择初始剂量[8]。但少有研究对华法林使用之初（一周内）即出现INR 异常增高的影响因素作分析。

表1 INR 异常增高组与INR 无异常增高组临床基线资料的比较

表2 INR 异常增高影响因素的单变量logistic 回归分析

表3 INR 异常增高影响因素的多变量logistic 回归分析

本研究对华法林使用之初（一周内）即出现INR 异常增高的可能的影响因素作单变量logistic 回归分析后发现年龄，体重，肝功能异常均对INR 异常增高有影响。并且通过进一步的多变量logistic 回归分析发现年龄，体重，是独立的INR 异常增高的影响因素。类似的已有研究发现在使用华法林时，不同的年龄段如80 岁，65～75 岁，65 岁以下，为确保疗效和安全性，需要分别设置不同的目标INR，并且不同年龄段患者在达到各自的目标INR 时其所需的剂量也有区别[8]。提示年龄对于华法林的剂量选择具有重要的影响。另有研究发现患者的体重与华法林使用时的稳态剂量呈密切的线性相关[13]。提示使用华法林时应该根据其体重大小调整具体的剂量。究其原因可能是对于高龄和低体重的患者来说，其身体各个系统的器官功能均处于相对较低的状态，所以华法林在此类患者体内容易出现作用异常增强相关。提示着临床医生在此类患者中使用华法林时应该加强监测，及时调整剂量，以确保疗效和安全。

本研究使用华法林2.5 mg，每日一次，作为起始剂量，属于小剂量使用范畴[14]。所以本研究患者尽管有部分患者出现INR 异常增，但都经过及时调整剂量后得以妥善解决，在住院期间均未发生出血的副作用。提示对于门诊使用华法林来说，在遇到高龄合并低体重患者时尤其应该注意加强监测，及时调整剂量。另外本研究未能如其他研究[5]一样发现合并疾病如心衰病史，甲亢病史，冠心病史，高血压病史；合并用药如合用倍他乐克，氨氯地平，地高辛，呋塞米，螺内酯，胺碘酮[15-16]等对华法林有影响。可能与本研究研究样本偏少，易导致研究结果出现偏差有关。进一步的大样本的研究值得期待。