恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者的临床疗效

张硕伟

近些年，慢性乙肝患病率正在逐年增加，而国内慢性乙肝患者约为3000 万人，将近有25%～30%的患者可进展为肝硬化，且数据还在递增[1]。肝硬化是临床中比较常见的慢性疾病，其主要特征为肝组织弥漫性纤维化、假小叶以及再生结节的形成[2]。患者处于肝硬化阶段时，会出现腹水、上消化道出血、肝性脑病等较为严重的并发症，严重者甚至会出现肝癌，而减慢肝硬化快速发展关键因素在于，能够控制乙型肝炎病毒的复制[3]。恩替卡韦（entecavir，ETV）是一种比较强效的核苷类似物，能快速而又高效地抑制病毒复制，且在短期治疗中疗效显著，耐药性低。阿德福韦（adefovir，ADV）是应用较早的核苷类似物，能够起到抑制复制的效果，广泛应用于乙型肝炎肝硬化及慢性乙型肝炎，价格较便宜，耐药性低。本次研究旨在比较恩替卡韦与阿德福韦酯对乙肝肝硬化患者肝纤维化以及甲状腺激素（thyroxin，TH）的影响，为今后同类患者在治疗药物的选择上提供依据。现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2019年6月本院收治的80例乙肝肝硬化患者，且均符合临床乙肝肝硬化诊断标准[4]。纳入标准：（1）个人病历资料完整，了解慢性乙肝病史，无甲状腺病史；（2）第一次确诊为肝硬化并且还在代偿期中；（3）年龄≤70 岁；（4）未服用影响甲状腺类的药物；（5）认知功能正常，沟通流畅。排除标准：（1）合并自身免疫性肝病者；（2）其他肝炎病毒和去他因素引起的肝硬化者；（3）合并心脏、肾脏等重要脏器功能严重异常者；（4）既往病史有肝硬化所导致的上消化道出血者；（5）治疗时药物过敏导致无法完成此项研究者。80例患者中，ETV组40例，男22例，女18例，年龄41～69 岁，平均年龄（61.23±10.36）岁，慢性乙肝病程7～25年，平均病程（14.85±2.34）年；ADV组40例，男21例，女19例，年龄40～72 岁，平均年龄（62.35±11.27）岁，慢性乙肝病程8～27年，平均病程（15.68±3.12）年。两组患者在性别、年龄以及病程上差异均无统计学意义（P ＞0.05）。本研究征得院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干预方法

两组患者均接受常规治疗，具体为甘草酸二铵肠溶胶囊（江苏正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20040628，12 粒×2 板/盒），饭后进行服用，3 次/d，3 粒/次，连续干预48 周。ETV组在常规治疗上加服恩替卡韦进行治疗，具体为口服恩替卡韦分散片（山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字H20130061，0.5 mg×7 片×1 板/ 盒），1 次/d，0.5 mg/ 次，连 续 干 预48周。ADV组在常规治疗上加服阿德福韦酯进行治疗，具体为口服阿德福韦酯片（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050803，10 mg×14 片/瓶），1 次/d，10 mg/次，连续干预48 周。

1.2.2 检测方法

采集两组患者治疗前及治疗48 周后空腹状态下的静脉血，采用放射免疫法测定治疗前及治疗48 周后肝纤维化血清生化指标透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ C），采用瞬时弹性扫描仪（Fihro Scan）测定肝硬度测量值（LSM）。采用化学免疫发光法（美国Beckman Coulter.Inc公司生产的免疫分析系统）检测两组患者治疗前及治疗48 周后血清TH 水平，含三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离总甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH）。

1.3 观察指标

观察比较两组患者干预前干预48 周后肝纤维化血清生化指标以及血清TH 水平；记录两组患者在治疗期间服用相关药物后所发生的不良反应。

1.4 统计学处理

采用统计软件SPSS 22.0 处理数据，计数资料用例/%表示，采用χ2检验；计量资料用（）表示，组内比较行独立样本t检验；两组分别在干预前以及干预48 周后的计量资料比较采用重复测量方差进行分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝纤维化血清生化指标检测结果比较

两组患者干预后的HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 及LSM 均比干预前改善（P ＜0.05）；ETV组干预后的HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ C 改善程度明显更优于ADV组（P ＜0.05）；ETV组干预后的LSM 相比较于干预前下降，且下降程度优于ADV组，差异均具有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 血清TH 水平变化比较

两组血清T3、T4、FT3、FT4 及TSH 干预前后比较，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。干预后，ETV组T3、T4、FT3、FT4水平明显高于ADV组，而TSH 水平明显要比ADV组低，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。

2.3 药物不良反应比较

在治疗期间，ETV组与ADV组的患者服用相关药物所产生的不良反应率进行比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。其中ADV组出现2例（5%）皮疹，没有经特殊治疗后自行恢复，对干预结果没有影响；ETV组未出现明显药物不良反应。

3 讨论

目前，我国慢性乙肝患者的数量所占比重是全球总数量之首，乙型肝炎的发病率也在逐年上升，其传染性强、致死率高，且严重危害到了患者的生存质量[5-6]。大部分乙肝患者都不能避免病情发展成肝硬化，这与肝细胞内的多种炎性细胞因子被激活，使得肝星状细胞产生大量的胞外基质从而造成肝纤维化有关。临床中，对慢性肝病患者进行肝组织活检被誉为判断是否发生了肝纤维化的“金标准”，但这种检查会有出血感染等并发症的发生，不被患者及其家属接受，并且很难进行连续检测。而肝纤维化血清生化指标HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 是传统应用的纤维化血清学标志物。其中机体内的HA 主要是由间质细胞合成的，通过对其检测可以较为准确的反应出患者肝纤维化量以及肝细胞的受损程度；LN 是一种非胶原性结构蛋白，与患者机体中的纤维化活动程度等相关情况有关；PC Ⅲ同样是和纤维化活动程度有关，但其无特异性；Ⅳ C 则是构成基底膜的主要成分，能够反映基底膜胶原的更新率，是药物疗效以及治疗后进行观察的重要依据，其水平与肝组织学的改变相一致；而LSM 则更能直观的了解肝硬化的表现状态。甲状腺激素（TH）和肝脏有着密切关系[7]，肝脏参与了甲状腺激素的生成、排泄以及外周脱碘，在甲状腺激素代谢过程中起着最为主要的作用，而肝脏造成损伤使甲状腺激素水平会有不同程度的变化[8]。为维持机体的最低代谢，降低能量的消耗，肝硬化患者机体的血清TH 会大幅度下降，从而导致器官损伤，肝细胞功能受到抑制，肝组织5′-脱碘酶活性降低，造成甲状腺退变萎缩；T4 转化成T3 发生障碍导致无活性的rT3 的产生，FT3 也会随着机体肝功能损伤而随之下降，导致代谢及分泌紊乱[9]。曹晓云[10]研究发现，血清甲状腺激素水平变化与患者肝硬化的病情发展有着密切的关系，T3、T4 会随着纤维化指标的增加而降低，T3 与纤维化指标中HA、LN、Ⅳ C 呈负相关，而T4 与纤维化指标中HA、Ⅳ C 呈负相关，也就是说当肝硬化经过有效的治疗病情得以好转时，T3、T4 会随之改善到正常值，本文结果与其相一致。

表1 两组肝纤维化生化指标检测结果比较（）

表1 两组肝纤维化生化指标检测结果比较（）

注：明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ C）、肝硬度测量值（LSM）。

表2 两组血清TH 水平变化比较（）

表2 两组血清TH 水平变化比较（）

注：三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离总甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）。

慢性乙型肝炎肝硬化会影响多系统受累，甚至导致肝衰竭以及肝细胞癌的发生，对患者身体造成一些不可逆性的损害[11]。治疗乙肝肝硬化的主要目的在于抑制病毒的复制、减轻纤维化程度，降低并发症发生率，促使肝功能能够得以好转。ETV 与ADV 都是典型的抗乙肝病毒药物，其中ADV 是单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物[12]，能够有效抑制逆转录病毒，有一定潜在的肾毒性，临床一般以小剂量进行治疗，治疗效果一般[13]；ETV 是一种具有非常强的选择性的鸟嘌呤核苷类似物，可以通过与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争来抑制逆转录酶启动，从而阻止乙肝病毒的脱氧核糖酸（HBV DNA）正链合成，并且能比较迅速地抑制HBV 进行复制，同时ETV 还具有高级因耐药屏障，患者在口服ETV 之后没有出现不良反应而且其耐药性低，比较适合长期的抗病毒治疗。此次研究结果发现，两组患者治疗后的HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 及LSM 均比治疗前改善（P ＜0.05），ETV组的肝纤维化各生化指标HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 及LSM 均比ADV组改善（P ＜0.05），可说明应用ETV、ADV 均能有效缓解患者的临床症状，而ETV 更能抑制机体肝纤维化的进展。治疗后ETV组血清TH 各水平T3、T4、FT3、FT4 变化明显高于ADV组，而TSH 水平明显要比ADV组低（P＜0.05），可说明ETV 更能改善血清TH 水平，降低甲状腺机能减退症出现的风险。从两组患者药物不良反应结果来看，ADV组发生不良反应率为5%，ETV组未出现严重的不良反应，与朱凤云等[14]研究的结果相一致。但此次研究所纳入的病例数量偏少，用药安全还需今后进一步的研究探讨。

综上，ADV、ETV 均能缓解乙肝肝硬化患者的病情，而ETV在抑制患者肝纤维化进展以及甲状腺激素水平方面相较与ADV 更具有一定的优势，在今后临床用药中可以优先考虑。而此次研究所调查探讨的样本数量有限，还有待大样本数量的进一步验证。