嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的护理研究进展

卢芳燕 王华芬

(浙江大学医学院附属第一医院，浙江 杭州 310003)

免疫治疗能通过激活人体免疫系统或解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，使免疫细胞重新激活，识别并杀伤肿瘤细胞[1]。嵌合抗原受体T(Chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞免疫疗法是近年来发展非常迅速的一种最先进的细胞免疫治疗技术，在血液系统肿瘤和实体瘤的治疗上取得了显著成效，并展示了良好的应用前景，为肿瘤患者带来了新的希望[2]。但由于CAR-T治疗风险较高，治疗过程中产生的细胞脱靶效应及细胞因子风暴等毒性反应较为严重，甚至是致命的，因此，正确识别、有效监测和加强免疫治疗相关毒性反应的管理，对减少和降低其毒性反应的发生率和致死率至关重要[3]。由于CAR-T治疗是一项新型的治疗技术，相比以往的细胞免疫治疗风险更高，并发症相对更多，且监测及干预重点均有所不同，对其并发症的早期识别及管理尚处于经验积累阶段。本文就CAR-T细胞免疫疗法的临床应用、常见毒性反应的临床表现及干预策略进行综述，旨在提高临床医护人员对CAR-T细胞免疫疗法相关毒性反应的认知，为有效监测和加强免疫治疗相关毒性反应的管理提供借鉴。

1 CAR-T细胞免疫疗法的临床应用

1.1血液系统肿瘤 CAR-T细胞免疫疗法用于血液系统肿瘤已取得了较好的疗效，包括急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤及弥漫性B细胞淋巴瘤等。Maude等[4]研究对30例复发难治性B急性淋巴细胞白血病患者(5例成人，25例儿童)报道结果显示，30例患者中有27例患者在治疗1个月后达到完全缓解。Schubert等[5]研究结果显示，CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的59例临床试验中，治疗成功率高达 81%。Oluwole等[6]研究结果显示，CAR-T在治疗B细胞急性白血病临床试验中反应率高达90%。Kochenderfer等[7]研究中，15例难治复发B细胞恶性肿瘤患者接受CAR-T治疗，其中弥漫大B细胞淋巴瘤9例，慢性淋巴细胞白血病4例，缓慢进展淋巴瘤2例，结果显示，15例患者中8例完全缓解，4例部分缓解，1例稳定。Porter等[8]对15例慢性淋巴细胞白血病患者进行CAR-T细胞治疗，结果显示，8例完全缓解，4例部分缓解。梁美萍等[9]对28例复发难治性多发性骨髓瘤患者进行CAR-T细胞治疗后结果显示，总有效率高达92.9%。

1.2实体肿瘤 CAR-T细胞免疫疗法在血液系统肿瘤治疗中取得了很大成功，也促进了CAR-T治疗在脑胶质瘤、肺癌和前列腺癌等实体肿瘤研究的开展，但目前临床应用样本量较少，仍处于临床前研究[10]。Louis等[11]应用CAR-T治疗19例神经母细胞瘤的临床试验中发现其抗肿瘤效果显著，3例患者达到完全缓解。Feng等[12]研究中报道了CAR-T细胞治疗11例非小细胞肺癌患者，其中2例患者获得部分缓解，5例患者病情稳定。Junghans等[13]研究中6例前列腺癌患者接受CAR-T治疗后，其中2例患者获得部分缓解，检测到前列腺特异抗原分别下降了50%和70%。目前CAR-T细胞免疫疗法已发展至第4代，近年来应用于肝癌及胰腺癌等实体瘤的临床试验也不断增多。Gao等[14]研究结果显示，针对磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的 CAR-T治疗肝细胞癌，疗效显著。Feng等[15]研究结果显示，1例胆管癌患者接受靶向EGFR的CAR-T治疗后获得8.5个月的部分缓解，随后接受靶向CD133的CAR-T治疗，又获得4.5个月的部分缓解。Beatty等[16]将自体间皮素特异性 T 淋巴细胞用于治疗6例转移性胰腺癌患者，其中1例患者的所有肝转移病灶完全缓解，另有2例患者病情稳定，无进展生存时间分别为3.8个月和 5.4个月。许多临床前研究结果已证实了CAR-T细胞疗法在胰腺癌模型治疗中的有效性[17]，目前，针对晚期或转移性胰腺癌，已有多项嵌合不同靶抗原的CAR-T治疗进入了临床试验阶段[18]。

2 CAR -T细胞免疫疗法的毒性反应及干预策略

2.1脱靶效应 脱靶效应是指由于CAR针对的靶抗原并非肿瘤细胞所特有，且在正常组织中存在不同程度的表达，对靶抗原亲和力和杀伤能力强的CAR-T细胞在清除肿瘤的同时也会攻击正常组织，造成正常组织器官的损伤[19]。目前研究者也在积极探索实体肿瘤特异性抗原，以最大程度地减少CAR-T细胞治疗的脱靶效应。脱靶效应一般发生在1周左右，主要表现为相应器官受损的表现。Beatty等[20]研究报道，脱靶效应会造成患者心脏骤停、呼吸衰竭、肠梗阻和腹痛等毒性反应。使用相关抗体封闭正常组织表达的肿瘤相应抗原、控制CAR-T细胞首次输注剂量及改变CAR-T细胞输注途径可预防及降低脱靶效应[19]。建议采用阶梯式剂量方案输注CAR-T细胞，即CAR-T细胞起始剂量由少至多，如首次注射按20%计划输入量，随后给予30%计划输入量，根据是否有副反应决定是否注射剩余50%计划输入量。为保证输注CAR-T细胞数量的足够，护士应采用无滤网装置的输液器，用一次性连接管连接生理盐水，并严格按照输血要求进行输注。输注前30 min遵医嘱使用抗过敏药物；输注过程中避免使用输液泵，以免因挤压造成CAR-T细胞的破坏；输注完毕用生理盐水冲管。治疗期间应密切观察患者心、肝、肾、肺、胃肠道和中枢等各系统有无异常表现，加强相关检验指标的监测，当可能出现严重毒性效应时应立即停止，并告知医生。

2.2细胞因子释放综合征 细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome，CRS)是输注CAR-T细胞后T细胞、B细胞、NK细胞及单核、巨噬细胞释放大量的炎性介质(如细胞因子和趋化因子)所导致的一组临床综合征[21]，主要表现为恶心、头痛、肌肉疼痛、高热、低血压和皮疹等，严重时大量细胞因子释放会引起全身强烈的炎性反应，造成全身器官功能紊乱甚至危及生命，称为“细胞因子风暴”[22]。CRS通常发生在CAR-T治疗后的第1周内，且于 1～2周内达到高峰[23]。患者在开始CAR-T治疗后的3周内如出现以下4 种症状或体征之一，应疑为CRS：即发热，体温≥38 ℃ ；低血压，收缩压<90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)；动脉血氧饱和度<90%；出现器官毒性[3]。有研究[24]显示，70%经CAR-T细胞治疗后的患者均会出现CRS。输注CAR-T细胞前应告知医生建立双腔或三腔中心静脉置管通路，以便及时输注治疗CRS毒性反应所需的任何药物。输注时严格控制首次CAR-T输入量，采用20%、30%及50%阶梯式剂量递增的输注方式，以防止速发的毒性反应。护士至少每4 h评估生命体征并记录。低热患者予以补液及物理降温；中高热患者遵医嘱予以非甾体类解热镇痛药，及时抽取血标本进行细菌培养；超高热时，加用冰毯降温[25]。降温过程中可能会引起体温过低、大量出汗、虚脱、四肢湿冷和血压下降等症状，护士应注意患者的保暖，协助其更换衣裤，正确评估出汗量，及时复测体温和血压，积极补液，预防血容量过低。如伴有头痛及肌肉酸痛等症状，应及时进行疼痛评估，若疼痛评分≥4分时，遵医嘱给予镇痛药物治疗，并积极采取非药物干预，如保持环境安静和协助患者更换体位等，尽可能满足患者对舒适的需求；通过听音乐或聊天等方法分散其注意力，减轻疼痛。如出现低血压征兆时，应立即协助患者取平卧位或半卧位，遵医嘱予羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液(代斯)或羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(万汶)静脉滴注，必要时予以血管活性药物，连续监测其血压和尿量，并做好记录。如出现低氧血症应积极清除患者呼吸道分泌物，保持呼吸通道通畅；及时调整氧流量，急查血气分析，并密切监测动脉血氧饱和度的变化。严格监测每日的液体平衡和体质量，密切关注患者C-反应蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、血清尿素氮和肌酐等实验室指标，全面了解并预测CRS发生的可能性，及时采取预防和治疗措施。当患者出现严重CRS相关毒性反应时，应使用升压药、机械辅助通气及抗癫痫药、解热药等相关治疗[23]。相关研究显示，应用针对白细胞介素( IL-6)受体的托珠单抗可快速逆转CRS症状(除了神经功能性综合征)[26]，一般使用剂量为每天4～8 mg/kg，如患者症状仍不能改善，可增加剂量或加用糖皮质激素[27]。

2.3肿瘤溶解综合征 肿瘤溶解综合征(Tumor lysis syndrome，TLS)也是CAR-T细胞治疗过程中的严重并发症之一，由于CAR-T细胞强大的杀伤作用，肿瘤细胞的大量溶解，胞内物质快速释放进入血液，超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力，使代谢产物蓄积而引起高尿酸血症和代谢性酸中毒等一系列代谢紊乱，进而导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭而危及生命[10]。主要症状为高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症[21]。Cairo等[28]将TLS分为实验室指标型和临床型，实验室指标型是指细胞毒性治疗开始后的3 d前或7 d后出现2项或以上的实验室指标异常(包括尿酸、钾、磷与钙)；临床型表现为异常的实验室指标和1个或以上靶器官损害(包括肾脏、心脏和中枢神经系统)。TLS处理的基本原则是水化、碱化和利尿，纠正电解质紊乱并积极治疗肾功能衰竭。CAR-T细胞回输时予以持续24 h心电监护，密切监测患者的心率、呼吸和血压，并观察患者的病情变化，根据病情设置报警及监护参数。遵医嘱持续匀速静脉输入含有张力的液体，补液量>3000 mL/d；正确记录24 h出入量，观察尿色及全身水肿等情况，必要时遵医嘱给与利尿剂，维持尿量>1500 mL/d。输血时避免输注库存血，以免红细胞破坏，大量钾离子释放入血，加重高钾血症[21]。对于难以纠正的电解质紊乱、水化后液体超负荷及肾功能急剧恶化的患者，应尽早进行透析治疗。透析治疗前，护士应评估管路是否通畅，管路周围皮肤有无红肿及渗血，对透析导管进行维护，确保导管流量能达到治疗要求的速度；指导患者尽量减少置管肢体的活动，以免管路贴壁影响流速；严格按医嘱设置参数，不可随意调节，密切观察机器运行情况，出现报警及时查明原因并处理。

2.4神经毒性 神经毒性即CAR-T相关的脑病综合征(CARTcellrelated encephalopathy syndrome，CRES)。研究[29]发现，CAR-T细胞治疗可引起表现多样的神经系统症状，如头痛、失语、谵妄、认知缺陷、运动障碍和癫痫发作等，一般情况下这种神经系统毒性可逆转，但严重时可引起脑水肿，导致患者死亡。CRES与CRS可同时发生，也可发生在CAR-T细胞输注后5～7 d，通常持续2～4 d，但也有可能持续数小时至数周。另有研究[3]显示，约10%的患者在接受CAR-T细胞治疗后的第3～4周发生癫痫或意识错乱的迟发性神经毒性。采用CAR-T治疗相关毒性(10 分)评分系统[30]对神经毒性进行评估，包括定向力、注意力、语言和书写能力的评估，至少每8 h评估1次。总评分10分为认知功能正常，7～9 分为1级CRES，3～6分为2级CRES，0～2分为3级CRES，患者处于危重状态和(或)反应迟钝而不能进行评估为4级CRES，同时评估患者是否具有颅内压增高及癫痫发作征象。如出现神经系统毒性的症状，护士应将患者床头抬高至少30°，以减少误吸风险，改善脑静脉血流；正确评估患者的吞咽功能，如吞咽能力受损，提醒医生停止口服药及口服营养摄入，改为静脉注射；CAR-T细胞疗法输注当天开始至30 d内，遵医嘱每12 h口服或静脉注射左乙拉西坦，以预防癫痫发作[3]，一旦发作，立即通知医生，协助患者采取平卧位，予以吸氧，头偏向一侧，松解衣领和裤带，将毛巾折叠成条状塞入上下臼齿之间，防舌咬伤，拉起两侧床栏防止坠床[31]；必要时请神经科会诊，进行全面的神经系统评估，4级 CRES 患者应转入重症监护室进行密切的监测[3]。

3 小结

CAR-T细胞免疫疗法的出现已使肿瘤的免疫治疗进入一个全新阶段，在基础研究和临床试验中均显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，但其中也存在着治疗无效和毒性反应等风险[32]。准确评估、有效监测和早期识别并尽早干预毒性反应，有利于降低危及生命的并发症风险，以确保CAR-T细胞治疗顺利开展，使患者能最大限度地从细胞免疫疗法中获益，取得良好的预期效果，并提高生活质量。