淫羊藿苷抗心肌重塑的作用机制

周 艳，高 洁，柴艺汇，秦 忠，曾凡勇，贺天辉，陈云志*

1.贵州中医药大学(贵州 贵阳 550025) 2.德江县民族中医院(贵州 铜仁 565299)

心肌重塑(Myocardial Remodeling,MR)是动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、原发性高血压等心血管系统疾病心功能从代偿向失代偿转化的一个重要病理过程[1]，主要以心肌细胞异常肥大、细胞超微结构改变、细胞间质纤维化等为病理特征[2]。MR的发病机制与免疫炎症反应、氧化应激、血液流变学改变、内皮细胞功能失常等密切相关。MR最严重的病理转归是心衰，而心衰是各种心血管疾病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相当，已成为目前重大的临床和公共卫生问题。尽管在治疗方法方面进行了大量研究并取得了成功，但完全治愈仍然是一个挑战；因此，对预防和逆转MR的研究急待挖掘出新的突破口。淫羊藿为小檗科植物淫羊藿，箭叶淫羊藿，柔毛淫羊藿或朝鲜淫羊藿的干燥叶，属补益类中药，始载于《神农本草经》，亦称“仙灵脾”，具有补肝肾，强筋骨之效[3]。淫羊藿苷(ICA)是淫羊藿中已被分离鉴定的重要单体化合物之一，其含量最高[4]。分子机制研究表明，ICA具有免疫调节、抗炎、抗氧化等药理学活性，在抑制充血性心力衰竭，减轻心肌缺血再灌注损伤，阻断心肌细胞凋亡，改善MR的进程等方面具有显著作用[5]。近年来，随研究的不断深入，ICA对抑制免疫炎症反应、抗氧化应激、改善血液流变学、改善内皮功能、抗动脉粥样硬化等诸多方面也取得了一些新的成果。本文就ICA抗心肌重塑的作用及机制进行综述，为今后治疗心血管疾病提供理论依据。

1 抑制免疫炎症反应作用及机制

MR的形成过程中常常伴随着免疫炎症反应[6]。心肌损伤、心肌缺血、冠状动脉梗死等多种因素可触发先天性免疫机制激活，使多种趋化因子高水平表达，引起多种炎性细胞因子的聚集及浸润，持续的炎症反应对心肌细胞及细胞间质过度地破坏，引起梗死心肌扩张、心肌纤维化、心肌肥厚，参与了心室重构、心力衰竭的发生发展[7-8]。

炎症因子是促进MR的重要因素，核因子κB(NF-κB)作为一种重要的炎症前基因的早期转录调控因子，与许多免疫炎症相关基因表达密切相关。阻断NF-κB的表达能显著抑制免疫炎症相关因子的表达。ICA对免疫炎症反应具有广泛的抑制作用，研究发现[9]ICA可减轻皮瓣大鼠皮瓣缺血再灌注损伤(IRI)，其机制与抑制NF-κB信号通路激活，减少炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平有关。探讨淫羊藿次苷Ⅱ(ICS Ⅱ)对自发性高血压大鼠(SHR)所诱导的心肌纤维化的干预作用发现，ICSⅡ可能通过抑制NF-κB炎症信号通路，降低血清中IL-6、TNF-α的含量，减少左心室组织NF-κB、IL-1β的表达，改善自发性高血压大鼠诱导的心肌纤维化[10]。研究ICA对柯萨奇B3病毒(CVB3)诱导的幼龄大鼠心肌炎的机制发现，ICA可降低模型大鼠血清炎症因子IL-6和IL-1β的含量，降低肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)的浓度，明显减轻CVB3诱导的大鼠心肌组织病理损伤[11]。转化生长因子-β(TGF-β)参与调节成纤维细胞的增殖、分化、迁移和细胞外基质(ECM)的生成，是重要的致纤维化细胞因子已受到广泛认可[12]。目前认为TGF-β/Smad信号通路与纤维环的形成相关性最强，在动物心室重构模型中，TGF-β1过度表达，ICA可明显改善大鼠压力超负荷所诱导的左室心肌纤维化程度，并降低左心指数及TGF-β1、Smad2 mRNA和蛋白的表达。该研究认为ICA抗压力超负荷所致大鼠心肌纤维化的作用机制至少部分与其抑制TGF-β1/Smad2信号通路有关[13]。故推ICA可能通过抑制免疫炎症反应抗MR。

2 抗氧化应激作用及机制

氧化应激常发生于机体氧化和抗氧化失衡状态。活性氧自由基(ROS)是氧化应激的主要活性递质，可引起线粒体氧化性损伤、组织蛋白变性、DNA损伤，进而引起机体代谢紊乱[14]。一氧化氮(NO)为已知体内最强的舒血管因子，可通过抑制AngⅡ、醛固酮等因子参与抗心血管的重构。MR的病理改变与结构型NO合酶活性减弱，内皮合成的NO减少有关[15]。氧化应激除了降低NO抗炎、扩张小血管、增强心肌收缩力的能力外，还可通过调节细胞外基质的质和量在MR的病理过程中起一定作用。

ICA具有显著的抗氧化应激作用。ICA发挥心肌保护作用与增强谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性和升高NO水平，对抗氧化应激，抑制心室重构，改善心肌舒缩能力等机制有关[16]。通过ICA不同剂量(12.0，6.0，3.0 mg/kg)静脉注射给药干预异丙肾上腺素(ISO)诱导的大鼠急性心肌缺血损伤模型5d后，发现大鼠心电图T波和J点的变化得到明显改善，且大鼠血清中NO、SOD的含量显著升高，而LDH、MDA则明显降低，缺血损伤后心脏水肿和心肌梗死程度减少；该研究提示ICA可有效保护异丙肾上腺素诱导的大鼠急性心肌缺血性损伤，其机制可能与增强机体抗脂质过氧化反应，提高机体清除氧自由基，减轻自由基损伤等有关[17]。采用体外培养的乳鼠心肌细胞，制备缺氧/复氧损伤和氧化损伤心肌细胞两种模型，观察了ICA对心肌细胞损伤的影响，结果表明ICA对缺氧/复氧损伤和氧化损伤的心肌细胞具有明显的保护作用[18]。在H2O2与H9c2心肌细胞共同孵育的体系中，ICA处理可通过抑制ROS的产生，增加上游细胞外信号调节激酶(ERK)丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化，刺激上游细胞外信号调节激酶途径保护心肌细胞免受氧化应激损伤[19]。由此推测ICA可能通过抗氧化应激防治MR。

3 调节血液流变学作用及机制

血液流变学改变是MR的可能机制。心肌缺血往往伴随心脏血液流变学改变。生理条件下，当机体代谢必要性增加时，心脏为保证机体适应新的代谢要求，会导致心脏的超负荷工作，从而使心室肌肥厚发生重塑[20]。病理条件下，如动脉血压过高、主动脉狭窄或缩窄、主动脉衰竭等压力或容量负荷过重，会导致心肌细胞体积大小的增加及胶原基质成分的改变，进而引起MR[21-22]。

ICA对血液流变学具有一定的调节作用。经ICA干预大鼠静脉血栓模型后发现，ICA能明显降低静脉血栓质量、全血黏度、红细胞比容和红细胞聚集指数，延长凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间，抑制大鼠血小板聚集及静脉血栓的形成,具有改善血液流变学性质、增加纤溶活性及抑制血小板聚集的作用[23]。研究发现，ICA(2.0，4.0 mg/L)能明显增加缺血/再灌注后大鼠离体心脏冠脉流量，减弱心肌收缩力，ICA(12.0，6.0 mg/kg)能有效降低急性血瘀模型大鼠血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原含量；因此ICA能改善急性血瘀模型大鼠的血液流变学，对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤有一定的保护作用[24]。研究报道[25]，ICA可降低血清TC和ox-LDL水平，改善高脂血症兔血液中失衡的纤溶酶原激活物-1(PAI-1)和组织类型纤溶酶原激活物(t-PA)的活动，减少血小板的黏附和聚集，调节血液流变学参数。由此推测ICA可能通过调节血液流变学抗MR。

4 刺激内皮细胞增殖,促进血管新生作用及机制

内皮功能障碍贯穿于多种心血管疾病的整个过程[26]。内皮素(ET)是血管内皮细胞合成释放的血管活性肽，能激活胚胎基因，刺激肌球蛋白轻链和蛋白合成增加而引起心肌肥厚，因此，MR与ET有关[27-28]。ET可提高血管紧张素转换酶活性，刺激醛固酮的释放，从而刺激心肌细胞肥大和引起细胞间质增生，加重MR，还可促使血管内皮细胞释放细胞因子，而细胞因子又反过来对血管内皮细胞产生细胞毒性作用，进一步加重血管内皮功能的损伤[29]。

ICA对血管内皮功能具有一定的保护作用，可刺激缺血组织血管新生和再生。研究发现[30]ICA可激活血管生成调质，如细胞外调节蛋白激酶(ERK)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Akt和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，直接刺激血管新生，并增加NO生成，而不影响血管内皮生长因子的表达，提示ICA也许会成为血管新生治疗的有效药。通过ICA干预兔动脉粥样硬化模型9周后，发现ICA可显著降低兔血清TC及低密度脂蛋白(LDL-C)，明显减轻动脉内膜增厚、内皮细胞损伤及脂质沉积等病理改变；通过增加内皮细胞NO释放而改善内皮功能异常，并可下调细胞黏附因子和ET合成，从而保护兔动脉内皮细胞损伤，预防AS的发生[31]。研究ICA对缺氧所致血管内皮细胞损伤的影响，结果提示ICA能显著对抗缺氧所致血管内皮细胞损伤，其作用机制与降低LDH活力，并抑制缺氧条件下MDA生成，提高SOD活力以及抗缺氧引起的血管内皮细胞的减少和凋亡有关[32]。推测ICA可能通过保护血管内皮细胞功能，促进血管新生抗MR。

5 其他相关作用及机制

MR的形成机制较为复杂，关于ICA对其作用机制的研究还有其他相关报道。心肌缺血是MR过程中的重要病理因素，心肌缺血时氧的供需平衡失调，同时还伴随心脏血流动力学改变。通过给麻醉开胸犬ICA经十二指肠给药后发现，ICA能明显增加心排出量、心肌血流量和心搏出量；减少心肌耗氧量及心肌氧摄取率；调节心脏供血供氧平衡，改善心血管系统功能[33]，这对延缓MR的病理过程具有重要意义。基质金属蛋白酶(MMPs)在心肌纤维化中扮演着重要的角色，阻断MMP-2和MMP-9可改善MR[34]。研究表明[35]，CAI可抑制心衰大鼠调节胶原蛋白生成的MMP-2和MMP-9活性和表达，保护心肌细胞凋亡及变性，减轻心肌细胞肥大而逆转MR、改善左心室功能。研究报道[36]ICA可能通过抑制线粒体调控的凋亡通路及内质网应激(ERS)调控的凋亡通路抑制自发性高血压大鼠左心室病理性重构的发生、减少心肌细胞凋亡及心肌间质胶原沉积，改善心肌细胞排列形态。

6 总结与展望

MR是引发心血管疾病的病理基础，防治MR药物的探索与研发已经成为亟待解决的问题。淫羊藿作为我国传统补益类中药，其有效成分ICA可改善多种因素导致的MR，具有较强的抗心脏重塑药理作用；主要表现为抑制炎性细胞浸润、抗心肌氧化应激、调节血液流变学、保护血管内皮细胞功能、促进血管再生、抑制心肌纤维化等方面。值得注意的是，ICA抗MR的具体作用及机制尚不十分明确，因此该领域依然值得人类进一步探索和挖掘。相信随着研究的不断深入，将会从现代医学研究层面系统地揭示ICA抗MR的具体作用机制，为将来防治心血管疾病提供实验及理论依据。