2对父子膀胱癌报告并文献复习

张成波，孙东瑞，杨 进，钟晓力，顾 晓

（1.扬州大学 临床医学院；2.江苏省苏北人民医院 泌尿外科，江苏 扬州 225001）

膀胱癌是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，国内发病率为5.46/10万，占所有肿瘤新发病例的2.02%，居恶性肿瘤发病第16位[1]。绝大多数为散发病例，少数出现家族聚集性，其发生发展除了与吸烟及接触芳香胺等多种致癌物质有关外[2]，还与遗传因素有着紧密的联系。国内未见有关于父子膀胱癌的报道，国外相关报道仅见1例，本文报道两对父子膀胱癌的临床资料并作文献复习，以提高临床医师对膀胱癌家庭发病的认识。

1 临床资料

1.1 病例1男性，31岁，1周前因间歇无痛肉眼血尿于2016年11月23日入院。患者无凝血块，伴尿频、尿急，不伴尿痛，无排尿困难。既往体健，否认吸烟饮酒等不良嗜好。从事专业技术工作，否认工作中芳香胺、多环芳烃等致癌物长期接触史，无长期异地旅居史。否认血吸虫病及慢性尿路感染史，否认放化疗史。查体无特殊。查全腹部增强CT示：膀胱右侧壁见小结节影，大小约11mm×8 mm,增强扫描明显均匀强化。诊断为膀胱肿瘤。于全麻下行膀胱镜检查术备经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tu⁃mor,TURBT)，术中见膀胱右侧顶壁肿瘤，直径约20 mm，带宽蒂，呈菜花样，肿瘤右侧靠近顶部地毯样肿物，范围10 mm×10mm左右，将膀胱肿瘤电切，深度达膀胱肌层，基底部送病理检查。病理示：（肿瘤组织）低级别尿路上皮癌，（基底部）纤维组织，未见癌累及。术后行卡介苗膀胱灌注治疗1年，并定期复查膀胱镜，2018年6月复查膀胱镜发现膀胱肿瘤复发，于海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）第2次行TURBT，病理为低级别尿路上皮癌，局部高级别尿路上皮癌，2018年8月于上海肿瘤医院第3次行TURBT，术后行卡介苗膀胱灌注治疗1年，随访2年未见复发。

1.2 病例2（病例1之父） 男性，67岁，2周前因体检发现膀胱占位于2017年6月28日入院。患者无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无排尿困难。既往“高血压病，房颤，冠心病”病史，吸烟史30余年，每日吸烟约20支，偶尔饮酒，否认其他不良嗜好。职业农民，否认工作中芳香胺、多环芳烃等致癌物长期接触史，无长期异地旅居史。否认血吸虫病及慢性尿路感染史，否认放化疗史。查体无特殊。查全腹部CT平扫示：膀胱左后壁结节样隆起。诊断为膀胱肿瘤。查膀胱镜示：左侧输尿管口内侧10mm，输尿管间脊上有直径约6mm圆形隆起，基宽，质地脆；左侧输尿管口外侧膀胱左侧壁见菜花样肿瘤，范围约25mm～30mm，基宽，质地脆，表面少量钙化。病理示：（膀胱左侧壁）低级别尿路上皮癌。（膀胱三角区）组织被覆尿路上皮，灶区上皮异型增生，提示：低级别尿路上皮癌。于全麻下行TURBT，术中见膀胱左侧壁新生物，宽基，质地脆，表面少量钙化，直径约30mm，部分灶区呈菜花样，电切膀胱肿瘤，深度达膀胱肌层，双侧输尿管开口无损伤。肿瘤组织送病理检查。病理示：（膀胱）低级别乳头状尿路上皮癌。术后持续吉西他滨灌注化疗，并定期复查膀胱镜，2017年11月，患者复查膀胱镜发现复发，遂于上海长海医院第2次行TURBT，术后病理为低级别尿路上皮癌，随访3年未见复发。

1.3 病例3男性，36岁，2周前因体检发现膀胱占位于2018年12月13日入院。患者无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无排尿困难。既往体健，否认吸烟饮酒等不良嗜好。从事文职工作，否认工作中芳香胺、多环芳烃等致癌物长期接触史，无长期异地旅居史。否认血吸虫病及慢性尿路感染史，否认放化疗史。查体无特殊。查全腹部增强CT示：膀胱后壁占位。诊断为膀胱肿瘤。于全麻下行膀胱镜检查术备TURBT，术中见左侧输尿管开口外上方，菜花样肿物，直径约20mm，带蒂，蒂部周围可见苔藓样粘膜改变，并可见血管怒张，向左侧输尿管内置入斑马导丝，沿导丝置入F6输尿管支架管一根，电切膀胱肿瘤，深度达膀胱肌层，切除部分左侧输尿管开口，右侧输尿管开口无损伤。病理示：（膀胱）低级别乳头状尿路上皮癌。术后持续吉西他滨灌注化疗，并定期复查膀胱镜，随访2年未见复发。

1.4 病例4（病例3之父） 男性，65岁，因1周前无痛性肉眼血尿余于2014年4月就诊于外院。无尿频、尿急、尿痛，无排尿困难。既往体健，吸烟史四十余年，每日吸烟约30支，偶尔饮酒，否认其他不良嗜好。职业农民，否认芳香胺、多环芳烃等致癌物长期接触史，无长期异地旅居史。否认血吸虫病及慢性尿路感染史，否认放化疗史。查体无特殊。查全腹部CT平扫示：膀胱右后壁占位。临床诊断为膀胱肿瘤，于2014年4月行膀胱镜检查术备TURBT，术后病理示：（膀胱）低级别尿路上皮癌。术后持续吉西他滨灌注化疗一年，定期复查膀胱镜，随访5年未见复发。

2 讨论

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，临床上以散发病例为主，少见有家族聚集性病例报道。目前国内未见有关父子膀胱癌的报道，国际上也仅见1例报道[3]。这可能与膀胱癌的起病受遗传因素和环境暴露共同影响有关。

有研究表明膀胱癌患者的一级亲属发生膀胱癌的风险较无家族史者高出2倍，提示遗传因素对于膀胱癌的发病存在影响，如遗传性慢乙酰化子N-乙酰转移酶2（NAT2）变异和谷胱甘肽S-转移酶mu 1（GSTM1）基因型已被确定为膀胱癌的危险因素（HR:1.31；95%CI，1.01～1.70）[4]，但这些危险因素可能并不会直接导致膀胱癌，而是通过影响个体对于外源性致癌物（主要是烟草）的易感性间接提高该人群的患病风险。而在Plna等人的研究中显示膀胱癌患者的兄弟姐妹的患病风险高于其子女的患病风险，45岁以前诊断为膀胱癌的患者的兄弟姐妹患病风险最高[5]。而较年轻的患者存在较高的家族风险常常提示其存在遗传易感性。本文报道的两对父子膀胱癌的案例中，两位父亲发病年龄都是大于60岁，而两位儿子发病年龄都小于45岁，其发病年龄明显提前，提示其存在遗传易感性。遗憾的是，以上4例膀胱癌患者因条件有限未能行相关基因检测,无法证实遗传因素与这两对父子膀胱癌发病的明确关系。

吸烟一直被认为是膀胱癌发病最为重要的危险因素，吸烟与膀胱癌有着直接的病理生理联系。烟草中含有芳香胺，如β-萘胺以及多环芳烃，这些物质都是通过肾脏排泄的，对整个泌尿系统产生致癌作用。争议的焦点集中于两者的相关联强度上，有研究表明男性和女性的人群归因风险约为50%（曾经吸烟HR:2.22；95%CI，2.03～2.44；现在吸烟HR:4.1；95%CI，3.7～4.5）[6]。也有研究表明，男性膀胱癌发病率是女性的4倍[7]，较低的膀胱癌发病率可能与女性吸烟率较低和职业接触致癌物较少有关。另外，还有研究表明，非吸烟者长期暴露于烟草烟雾中也会增加膀胱癌患病风险。一项大型分析发现，童年及成年时期的烟草烟雾接触与膀胱癌发病率存在显著相关性（HR:3.08；95%CI，1.16～8.22）[8]。在以上4个病例中，两位父亲都有多年吸烟史，两位儿子虽然无吸烟史，但未成年时期的长期被动烟草接触可能与其膀胱癌的发病有关。

芳香胺（联苯胺、4-氨基联苯、2-萘胺）、多环芳烃被认为是膀胱癌的第二大危险因素。约有20%的膀胱癌被认为与此类暴露有关，主要是在加工油漆、染料、金属和石油产品的工业领域[9]。饮食因素也一度被认为是膀胱癌的危险因素之一。液体摄入对于尿液排泄存在影响，但与膀胱癌的关系一直存在争议。一方面，大量饮水可以通过稀释尿液和增加排尿频率来减少致癌物质与尿路上皮组织的接触。另一方面，如果液体中含有砷和消毒剂副产物等相关致癌物质，则可能提高膀胱癌的患病风险。Michaud等人进行了一项病例对照研究，发现摄入的水与膀胱癌的患病风险成反比，他们观察到每天摄入大量液体的受试者的膀胱癌风险减半[10]。饮用水氯化和三卤甲烷含量也被视为相关致癌物的来源之一。由于在加热过程中会发生各种反应，消毒剂副产物的化学成分复杂且难以评估。与Michaud等人相比，Villanueva等人在一项联合病例对照研究的分析中报告膀胱癌风险随着暴露于三卤甲烷而增加，并且与饮用自来水的氯化无关[11]。然而，最近的前瞻性研究显示两者之间没有明显的联系。Ros等人来自欧洲癌症和营养前瞻性调查的报告数据显示，在平均随访9年后，大约25万人的总液体摄入量对膀胱癌患病风险没有影响（HR:1.12；95%CI，0.86～1.45）[12]。其他与膀胱癌危险因素有关的环境暴露包括饮用水中砷含量、低液体消耗、慢性血吸虫尿路感染、酸性尿pH值和环磷酰胺化疗等。然而，只有一小部分暴露在这些危险因素下的人会患上膀胱癌。在本文报道的4例患者中，不存在有长期芳香胺、多环芳烃等致癌物的密切接触史，也没有血吸虫病及慢性尿路感染及放化疗史。

综上，膀胱癌的家庭发病主要与遗传因素及共同的环境暴露有关，尤其是烟草烟雾的长期接触，是其家庭发病的主要危险因素。不仅是吸烟者，未成年时期的被动吸烟同样会提高膀胱癌的患病风险。此外，遗传是膀胱癌发病的重要影响因素，虽然其并不会直接导致膀胱癌，但是通过影响个体对于外源性致癌物（主要是烟草）的易感性，可间接提高该人群的患病风险。膀胱癌患者的子女及兄弟姐妹患病风险明显增高，因此我们建议膀胱癌患者的家属，尤其是年轻患者的兄弟姐妹应远离烟草暴露并定期体检。