空气污染与儿童中耳炎的相关性研究

王新兰 陈志峰 田海月 钟翠萍*

1中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院耳鼻咽喉头颈外科（兰州730050）

2宁夏医科大学临床学院研究生院（银川750004）

在人类社会的发展历程中，城市化步伐极大推动了化石能源的广泛使用，尤其在兰州等以重工业发展为重要支撑的地区，空气污染物如氮、硫等氧化物（NOx、SOx）的排放仍然严重。随着人们生活质量的提高，室内空气污染也愈发引起重视。现代医学的进步，虽已初步证实了空气污染物的暴露与呼吸系统、心血管系统疾病的发生发展密切相关，但持续高发的OM等病症提醒我们，空气污染与OM的发病存在相关性。本文就空气污染物对儿童OM影响的相关研究进行综述，总结室外空气污染物（颗粒物PM、NO2、SO2）和室内空气污染物（二手烟、丙烯醛、甲醛）与儿童OM之间的相关性及其可能的发病机制，为临床路径和社会化防治提供依据。

1 空气污染概述

空气污染是指空气中一些物质的含量达到有害的程度，以致破坏生态系统和人类正常生存和发展的条件，从而对人或物造成危害的现象。根据空气污染物的来源又分为室外和室内空气污染物，室外空气污染主要来源于雾霾、化石燃料的燃烧以及汽车尾气排放，主要包括可吸入颗粒物（PM）、NOx、SOx等；室内空气污染物来源于有机化合物反应、生物质燃烧以及环境烟草烟雾等，主要包括醛类、尼古丁、有机化合物（VOCx）等。据世界卫生组织估计，在世界范围内，城市空气污染造成每年约80万人死亡，世界人口总健康寿命减少约460万，其中2/3发生在亚洲的发展中国家。随着城市化步伐的加快，我国经济模式不断发生变化，经济迅速增长的同时，空气污染问题日趋严重，生物质燃烧、环境烟草烟雾以及煤烟燃烧产生的SO2是我国的主要污染物。近年来机动车辆数量持续增加，机动车尾气中氮氧化物（NOx）在空气污染物中的比重越来越大，其中以NO2为主。可吸入颗粒物（PM2.5、PM10）是大中型城市中影响人群健康的主要因素[1]。另外，环境烟草烟雾、燃料燃烧、烹饪、建筑及装饰材料、办公设备和家用电器、通风空调系统等对人体健康的影响也受到越来越多的关注。

2 OM概述

OM是累及中耳全部或部分结构的炎性病变，在儿童中发病率很高。据世界卫生组织统计，全球超过80%的儿童在3岁前曾罹患中耳炎，其中30%到45%的儿童经历过两次或更多次发作[2]。每年急性中耳炎（Acute Otitis Media，AOM）和慢性中耳炎（Chronic Otitis Media，COM）的发病人数达7.4亿，近21000人死于OM的并发症，如脑膜炎或脑脓肿[3]。在美国，每年有2200万诊断为分泌性OM的患儿，造成的直接和间接经济损失达50亿美元[4]。给家庭和社会医疗保健系统带来了严重的经济负担。

3 空气污染与儿童OM的相关性

OM是一种多因素疾病，已知的OM危险因素包括感染、咽鼓管功能障碍、变态反应、免疫学、胃食管反流以及各种环境因素。环境因素包括气候、空气污染等。近些年来由于一些国家和地区城市化建设进程加快，再加上儿童OM发病率的逐渐增加，空气污染对儿童OM的影响进一步引起人们的关注。国外学者采用队列研究、病例对照研究、案例交叉研究以及横断面研究的方法分析了空气污染物与儿童中耳炎之间的相关性，研究表明接触至少一种空气污染会增加儿童OM的发病率[5]，这些污染物包括室外空气污染物PM、NO2、二氧化硫SO2和室内空气污染物二手烟、丙烯醛、甲醛等。相比国外，我国对空气污染与儿童OM的相关研究较少。陆颖霞、张弛等人研究了北京地区大气污染与儿童中耳炎的相关性，结果表明空气污染物会增加儿童急性OM的发病率，其中以S02、NO2的相关性最明显[6,7]。

3.1 室外空气污染物与儿童OM

3.1.1 PM与儿童OM

近年来，由于工业化的发展以及机动车辆排放废气的增加，城市空气质量在逐渐下降，大气中可吸入颗粒物PM10（直径小于10微米）、PM2.5（直径小于2.5微米）、DEP（柴油机废气）等在逐渐增多[8]。PM是由多种不同的化学成分凝聚在一起的复杂而又多变的颗粒污染物，在大气中停留时间长，易附带重金属、微生物等有毒、有害物质，通过呼吸道进入体内，从而引起呼吸道疾病的发生[9]。耳鼻咽喉作为上呼吸的门户，与空气中的各种污染物直接接触，儿童由于其呼吸系统尚未发育完善，更易受到空气污染物的危害，从而引发上呼吸道感染。鼻咽通过咽鼓管与中耳相连，由于儿童、婴幼儿咽鼓管较成人短、宽、平，因而上呼吸道感染发病率的增加必然会引起OM的发病率增加。Dostal[10]等人采用病例对照研究的方法统计了不同地区儿童OM的发病率，发现生活在城市地区的儿童与农村地区相比，OM的发生率更高，其原因是城市中的儿童接触PM2.5、PM10的机会更高。Brauer通过队列研究发现长期接触空气污物PM2.5、PM10会增加儿童OM的发病率[11]。美国国、加拿大学者通过案例交叉研究室外大气污染物的暴露对14527名1-3岁的儿童OM发病的影响，发现NO2（滞后2、3天）、PM10（滞后2、4天）对儿童OM的发病存在滞后效应[12]。

颗粒物诱发中耳炎很可能是因为：（1）有学者[13]认为鼻窦炎是引起儿童OM的主要病因，颗粒物沉积在上呼吸道，引发鼻窦炎，因而PM2.5浓度的增高会间接增加OM的发病率；（2）PM2.5颗粒较小，容易滞留在鼻腔黏膜，破坏鼻腔黏膜上皮屏障，导致微生物及其分泌的毒素等物质排出受阻，这些物质通过咽鼓管逆行至中耳腔，破坏中耳粘膜的正常结构，使中耳粘膜的纤毛细胞受损，即粘液纤毛排送系统功能降低，导致中耳炎的发生[14]；（3）有报道认为，PM2.5可以增加过敏性鼻炎的发病率[15]。同理，PM2.5可通过咽鼓管进入中耳，诱发释放肥大细胞，使中耳粘膜通透性增加，中耳粘膜水肿，因此PM2.5浓度的增高可以增加OM的发病率[16]。

3.1.2 SO2与儿童OM

空气中SO2的污染来源包括含硫燃料（煤和石油）的燃烧，含硫化氢油气井作业中硫化氢的燃烧排放，含硫矿石（特别是有色金属矿石）的冶炼，化工、炼油和硫酸厂等的生产过程。已有研究证实SO2对人体呼吸道疾病有影响，不同人群的影响程度不同，儿童由于其呼吸系统尚未发育完善，更易受到影响。一个流行病学资料显示，SO2的暴露与儿童OM的发病率呈正相关[17]。邓等人对中国长沙地区的1617名3-4岁儿童进行了回顾性队列研究，结果显示不同空气污染物NO2、SO2、PM10的暴露与儿童OM的发病存在相关性，其中以SO2的相关性最高[18]。另一个小型横断面研究证据表明SO2的暴露与儿童OM的发病无明显相关性，导致这一结果与其他研究结果的不一致性可能与选取的样本量太小和当地空气质量较好有关[19]。Deng[20]等人发现产前孕妇接触SO2会增加产后婴儿OM的发病。

SO2可能通过以下几条途径来诱发和加重儿童OM：（1）SO2具有高度的水溶性，可引起中耳黏膜纤毛上皮细胞活性降低，抑制中耳黏液纤毛的清除，从而诱发OM的发生[21]，同样动物实验也证实了这一观点[22]。（2）杨琳[13]等对OM发病机制的研究发现，中耳黏膜系统存在与过敏性鼻炎、哮喘相似的变应性炎症致病机制。即SO2以气体溶胶的形态作为变应原刺激中耳黏膜，促使体内lgE增高，进一步促使肥大细胞、嗜酸性粒细胞及T细胞等变应性炎性介质含量升高，这也是变应性OM患者中耳积液持久不愈的因素之一；（3）中耳黏膜与上呼吸道黏膜在组织学结构上相似，SO2对中耳的作用机制与上呼吸道相似[23]。

3.1.3 NO2与儿童OM

NO2作为空气污染物中氮氧化物的标志物，是燃烧过程中产生的一种活性自由基气体，汽车尾气和锅炉废气的排放是其主要贡献者。根据空气质量标准检测，在城市交通高峰时段，室外NO2的浓度明显高于正常值[24]。NO2通过降低中耳粘液纤毛排送功能、降低免疫功能及增加敏感效应等方式来增加儿童OM的发病率。

有学者研究了空气污染物的暴露与45513名儿童OM发病的相关性，结果显示NO2的暴露与儿童OM的发病存在显著相关性[12]。MacIntyre[25]等人做了一项关于空气污染物与儿童OM的Meta分析，这项研究包括10个欧洲队列，发现NO2与儿童OM的发病率呈正相关。Ahmed等研究认为NO2可能会破坏呼吸道-中耳上皮间紧密连接的机械屏障，激活巨噬细胞损害上呼吸道和中耳黏膜的粘液纤毛清除功能、降低免疫应答，引起OM的发生[26]。Pryor等研究显示NO2通过与不饱和脂肪酸产生自由基，抑制中耳黏膜淋巴细胞的增生分化，降低对刺激原的反应性，导致免疫系统功能紊乱，从而引起中耳黏膜的炎症反应及大量的黏液渗出[27]。另有研究认为NO2具有增敏效应[28]，可在细胞水平调节各种炎症反应，诱导细胞释放透明质酸、IL-6，IL-8、TNF-a等炎性介质，打破Th1/Th2平衡，进一步促发过敏反应，加重上呼吸道过敏症状，由于中耳与鼻咽部直接连接，这就从另一个角度解释了为什么NO2浓度的增加会增加儿童OM的发病率。但也有学者认为NO2的这种增敏效应有部位特异性，即NO2对中耳黏膜存在直接增敏效应[29]。

3.2 室内大气污染物与儿童OM

3.2.1 二手烟与儿童OM

二手烟被定义为封闭空间中的吸烟者从香烟、雪茄或烟斗等烟草制品中吸入的烟雾被非吸烟者接触，儿童易受到危害，特别是3岁以内的儿童，是一个脆弱的群体，其中的一些原因包括他们的免疫系统不成熟，狭窄而又短的气道以及他们长期居住在封闭的环境中。在美国，每年约有600万人死于吸烟导致的疾病，60万人死于二手烟，其中17万人是儿童[30]。由于儿童大部分的闲暇时间是在家里度过的，所以经常接触香烟烟雾被认为是OM的易感因素。横断面研究已经表明被动吸烟与儿童OM的患病率增加有关[31]。Amani等[32]通过调查家庭父母吸烟对12岁以下的250名儿童的OM发病的影响，发现家庭中父母吸烟，儿童更容易得OM。在另一项类似的研究中发现，3-11岁的儿童长期暴露于被动吸烟环境中会反复发生OM（平均一年3次以上）[33]。

长期暴露于环境中的烟草烟雾会使中耳和咽鼓管黏膜的组织学结构发生变化，这一结论在动物实验中已经被证实[34]。二手烟引起OM其可能机制为：（1）被动吸烟可增加细菌对中耳黏膜上皮的黏附；（2）降低局部免疫功能；（3）降低粘液纤毛清除功能；（4）另外，有研究表明吸烟会引起全身的动脉硬化，尤其是香烟中的尼古丁进入血液，使小血管痉挛、粘度增加，从而引起供应内耳血液的微动脉发生硬化，造成内耳供血不足，不仅会引起OM，同时还会加重OM的病情，严重情况下还会造成OM患者永久性耳聋[33]。因此，吸烟被认为是儿童患OM的危险因素之一。

3.2.2 丙烯醛与儿童OM

在大多数发展中国家，生物质燃烧是室内空气污染得主要来源之一，特别是在低收入国家，妇女和儿童接触室内生物烟的机会更高。丙烯醛作为室内生物质燃烧的主要污染物，通常情况下是无色透明有恶臭的液体，它可以在烹饪过程中产生，其蒸汽有很强的刺激性和催泪性，长期吸入会增加上呼吸道黏膜的损害[4]。丙烯醛已被证明能够引起上呼吸道内的炎症因子、细胞毒性和粘液分泌物的增加[35-36]。Moretto等认为丙烯醛可以激活TNF-α、COX-2、IL-8、IL-1β以及血管内皮生长因子等炎症因子，增加儿童OM的发病[37]。还有研究表明丙烯醛通过干预先天性巨噬细胞的黏附、吞噬功能，降低中耳的局部免疫功能引起OM的发生[36]。Jae-Jun song等人为确定丙烯醛是否能诱发儿童OM的发生，测量中耳上皮细胞内的细胞因子和黏蛋白基因的表达水平，结果表明丙烯醛可以通过降低人中耳上皮细胞（HMEECs）的活力，诱导HMEECs发生炎症反应，炎症反应释放的弹性蛋白酶降低了中耳粘膜的摆动频率[38]。还有横断面研究表明丙烯醛的毒性比甲醛强千百倍，侵入中耳上皮细胞，导致细胞基因突变，并降低细胞修复损伤的能力[39]。

3.2.3 甲醛与儿童OM

进入21世纪，建筑住宅的装修装饰已经成为国民经济新的消费热点和经济增长点，室内装修热的出现使得大量的中国人搬进了新房子，新房子和新家的装修已经成为室内空气污染的主要来源。室内装修使用含有有毒、有害物质的建材，以及装修过程中产生的各种粉尘、废弃物和噪声污染，这些都会严重影响到人们的生活。尤其有害气体对刚出生或出生不久的儿童的健康影响越来越受到中国人的关注。

甲醛作为室内装修产生的主要有毒物质，广泛存在于油漆、纤维织物、清洁剂、空气清新剂、家具、地板和墙面装饰物中，并随室内温度的升高而释放[40]。从两项中国最新研究提供的证据表明，室内空气污染物(甲醛)与儿童OM的发病存在相关性[18]。波兰学者通过使用个人监护仪监测产前孕妇接触甲醛对产后婴儿OM发病率的影响，发现产前孕妇接触较高浓度的甲醛，产后1岁以内的儿童OM的发病率明显增加[41]。甲醛引起儿童OM的可能机制[14]为：（1）甲醛会以与引起变应性鼻炎同样的方式引起咽鼓管炎症，通过过敏原介导肥大细胞及其他炎性细胞释放炎症介质，导致纤毛运动功能减弱，延迟中耳炎积液的清除，导致OM的发生；（2）当儿童发生上呼吸道感染时，咽部黏膜肿胀，气态甲醛可经咽鼓管进入中耳腔，使中耳腔内负压增大，中耳腔通气变差，从而降低纤毛功能；（3）甲醛通过刺激中耳咽鼓管粘膜产生氧自由基，直接或间接的破坏正常中耳咽鼓管粘膜，激活巨噬细胞释放炎症反应因子引起氧化应激反应；（4）甲醛还可通过降低中耳咽鼓管粘膜表面的活性物质引起OM的发生。

4 小结与展望

综上所述，国内外流行病学研究发现空气污染物的暴露会增加儿童OM的发病率，部分研究结果之间存在不一致性，考虑与选取的样本量过小、污染物浓度低、以及控制的混杂因素有关，这些数据与结论是否真实，可能需要我们的数据进一步去证实。

目前国内外对于空气污染物引起儿童OM的发病机制未见报道，尚需要更多的临床实验研究来为空气污染儿童OM的发病机制带来新的依据。本文初步总结并探讨了空气污染物引起儿童OM的可能发病机制，总结为：（1）降低粘液纤毛排送功能；（2）降低中耳局部免疫功能；（3）炎症反应；（4）增敏效应；（5）降低中耳表面活性物质。希望为空气污染物引起儿童OM的发病机理提供一定的线索。