隐性听力损失的诊断方法探讨

戚国伟 于宁 杨仕明 *

1中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，解放军耳鼻咽喉研究所（北京100853）2中国人民解放军总医院研究生院（北京100853）3国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心（北京100853）4聋病教育部重点实验室（北京100853）5聋病防治北京市重点实验室（北京100853）

随着听觉生理研究的不断深入，各种听觉疾病的病理生理学机制也开始逐渐被揭示。近年来，不同于以往任何一种获得性感音神经性听力损失的疾病——隐性听力损失（Hidden Hearing Loss，HHL）引起了学界的广泛关注。2015年Liberman首次系统报道了隐性听力损失的概念及其临床特征[1]。他认为隐性听力损失是常规纯音测听结果正常、仅在嘈杂环境下言语识别率下降的一类阈上听觉功能缺失性疾病。其主要的表现为嘈杂环境中对语言的理解能力以及对空间的定位能力降低。针对隐性听力损失发病的特点及临床表现，众多学者开展了一系列诊断性研究，利用多种现有听力学检查手段，对隐性听力损失进行综合评估。目前，在没有任何一种检查可以完全诊断隐性听力损失的情况下，组合多种手段综合评估已经形成专家共识[2]，但尚未制定出可应用于临床的诊断标准。针对隐性听力损失的发病机制，近年来也发表了大量基础研究，这些报道中实验动物隐性听力损失的评估手段也不尽相同。本文将结合隐性听力损失相关病理生理学基础，总结并探讨近年来发表的隐性听力损失诊断性研究文献中所用检查方法、实验动物听力情况评价方法和参考指标，以期对后续该课题的进一步研究提供理论参考。

1 隐性听力损失临床诊断方法研究

1.1 纯音听阈测试（Pure-tone threshold test）

纯音听阈测试是临床诊疗过程中应用最为广泛的听力学检查方法之一，可以用来初步判定患者的听力情况。常规纯音听阈测试频率覆盖范围为125Hz-8000Hz，正常人群听力阈值在此频率范围内应小于25dB HL[3]。根据隐性听力损失的临床表现，常规纯音听阈测试正常具有重要鉴别诊断价值，故几乎所有隐性听力损失临床诊断性研究中都采用了该方法。隐性听力损失患者纯音听阈测试结果正常的可能原因在于：首先，隐性听力损失的产生与一定比例的听神经、螺旋神经元功能异常有关，当刺激声强接近患者听力阈值时，很小幅度的提升，就可以使残余听神经放电率增加，并同时刺激周围的听神经产生自发放电来补偿异常部分的听神经功能，使得听力阈值维持正常[4]；其次，低自发放电率（Low Spontaneous Rate,Low-SR）神经元[5-6]主要在噪声环境下发挥作用，而纯音听阈测试在安静环境中进行，主要反映高自发放电率（High Spontaneous Rate,High-SR）神经元的功能[7]，由于噪声选择性损伤低自发放电率神经元，因此隐性听力损失患者依然会表现为纯音听阈测试结果正常。在诊断方法研究中，常规纯音听阈测试对于隐性听力损失存在重要的鉴别诊断作用，故为所有相关研究的基本组成部分。除此以外，扩展高频听阈测试在部分以高频听力损失为主的疾病中也较为常用。针对隐性听力损失，部分学者的临床研究中进行了应用[8-10]。Liberman等[8]根据受试对象填写的“噪声接触史调查问卷”的结果，将34名受试者分为低危组（12人）和高危组（22人），使用9、10、11.2、12.5、14和16kHz扩展高频进行了听力检测，结果显示：隐性听力损失高危受试对象阈值在各个频率都明显高于正常对照组，且其他研究也验证了这一结果[9,10]，从而证实隐性听力损失的发病主要集中于高频频段，对于临床诊断标准的制定及相关课题研究具有重要指导价值。

嘈杂环境下的语言理解能力下降是隐性听力损失尤为突出的一项临床表现，这提示隐性听力损失患者噪声听阈（Threshold in noise）可能存在异常。噪声听阈测定是一种临床常用听力学检测方法，其对内毛细胞的损伤较为敏感[11]，而以耳蜗突触病（Cochlear synaptopathy）为主要病理学特征的隐性听力损失，其病变部位也集中于内毛细胞与螺旋神经元之间形成的带状突触（Ribbon synapse）[12]，提示噪声听阈测定可能是检测隐性听力损失的可行方法。Ridley CL[13]等利用均衡噪声阈值测试法（Threshold-equalizing noise test,TEN(HL)），通过测定受试者噪声下的听阈以及安静环境下的听阈，计算二者的差值并将其定义为噪声阈值残差（Thresholds-in-noise residual,TINR）。由于TINR可以很好地去除安静环境下纯音听阈不同所产生的影响，故可以在多组患者之间进行对比。该研究中背景噪声强度设置为70dB SPL，通过测定受试者1、4kHz两个频率的阈值，计算TINR，并结合其他多项听力学检查结果，如听性脑干反应（ABR）、耳蜗电图（ECochG）、畸变产物耳声发射（DPOAE）、响度分级问卷（CLS）和噪声暴露史问卷（NEQ）等，进行回归分析，建立多重线性回归模型（Multiple liner regression model,MLR）。通过分析数据发现，TINR可以初步反映隐性听力损失的存在，其结果也得到其他听力学检测数据的支持，证明了噪声阈值测定对隐性听力损失诊断的价值。利用所得数据，Ridley CL等建立了MLR模型，希望利用模型可以对隐性听力损失进行量化评估。但由于该研究纳入的受试人群数量有限（13名成年人），且仅在1、4kHz两个频率进行了测定，故所建立的回归模型尚不足以完全反映隐性听力损失的病变程度，距离临床推广应用还有一定距离。不过通过本研究结果可以发现，噪声环境下的听力测试对于隐性听力损失的诊断具有极大价值，结合其简便易行等特点，可以作为隐性听力损失的初筛检查方法，并可用以估计病变程度。

1.2 言语测听（Speech audiometry）

相较于纯音测听，言语测听更加注重受试者对于语言的理解能力。人类听觉的主要功能在于感知、理解语言并进行交流，因此言语测听更具有实际应用意义。隐性听力损失患者在噪声下的言语理解能力下降尤为突出，使得言语测听，尤其是噪声环境下的言语测听，成为隐性听力损失诊断性研究的核心组成部分。通常言语识别率的测定都是在安静的环境下进行，但对于隐性听力损失的诊断，还需要有噪声环境下的测试。以往报道中所用噪声条件略有不同，Liberman等[8]在其研究中进行了5种不同环境下的言语识别测试（Word recognition test，WRT），分别是安静中、信噪比5dB、0dB、时间压缩45%和65%并加入0.3秒混响，测试言语声强均为35dB SPL。结果显示：安静环境下试验组和对照组WRT均＞96%，且组间无统计学差异；当加入背景噪声后，信噪比不同结果不同，且这种差异在加入时间压缩和混响后更加明显；将数据按性别分组后发现，男性与女性人群噪声下的言语测试组间均存在显著差异，且在加入时间压缩与混响后男性人群的组间差距更为显著。该研究数据结果客观印证了隐性听力损失对患者复杂声场环境下言语理解功能的影响，说明了言语测听在诊断隐性听力损失中不可或缺的作用。但该研究仅用白噪声来模拟复杂声场环境，无法完全反映实际生活中嘈杂环境对隐性听力损失患者的影响。

Grinn SK[14]等聚焦于娱乐性噪音与隐性听力损失的关系，在研究中对受试者分别进行了言语识别阈（Speech recognition Threshold,SRT）、言语识别率（Word recognition score,WRS）以及噪声下的言语测听（Words-in-noise test,WIN）。WIN测试中的背景噪声由6位女性的话音混合而成，噪声固定为80dB SPL，测试音从104dB SPL起，按照4dB的幅度逐渐降至80dB SPL，WRS测试声强为SRT结果加40dB SPL。虽然综合分析多项检查结果后并未得出二者之间的联系，但噪声暴露量与WIN结果却显示出了很强的统计学关联性，说明WIN测试对于受试者既往的噪声暴露史非常敏感，其在噪声性隐性听力损失的诊断中具有极大价值。同时，该研究中背景噪声的设置能够很好的模拟真实环境下的复杂声场，值得借鉴。2017年ASHA年会上关于隐性听力损失诊断的讨论中，与会专家一致认为隐性听力损失的诊断一定是包括噪声下言语识别等测试在内的测试组合[2]，充分说明其在隐性听力损失诊断中的核心地位。在今后研究中，背景噪声的合理构成及应用，可能是需要进一步优化的方向之一。

1.3 听性脑干反应（Auditory brainstem response，ABR）与耳蜗电图（Electrocochleography,ECochG）

大量的动物实验表明，听性脑干反应（Auditory brainstem response，ABR）阈上Ⅰ波幅值（Action potential amplitude），可以用来评估耳蜗病理情况[12]。因此，常规ABR检查在已报道的隐性听力损失临床诊断性研究中，得到了较多应用[13,15-17]。与此同时，耳蜗电图由于可以测得分化更好、幅值更高且结果更为稳定可靠的Ⅰ波，以及用以反映毛细胞电活动的和电位（Summating potential,SP）[18]，同时还可以通过计算SP与AP的比值消除不同受试者头围、电极接触水平等混杂因素的影响，使得耳蜗电图在已报道的研究中也得到了广泛应用[8,13,14,19]。Liberman等[8]在其研究中对隐性听力损失高危人群组和正常人群组分别进行了耳蜗电图测试，并计算SP/AP值，结果发现高危组的这一数值近乎是低危组的2倍（0.46vs0.26）。SP/AP值的升高既包括SP的增加，也包括AP的下降，但只有SP的增加具有统计学意义。除此以外，区分性别的统计学分析发现，男性与女性各自SP/AP值的差异也均有统计学意义。分别将SP/AP值和扩展高频纯音测听结果与目前较为公认的言语测听结果进行相关性分析发现，SP/AP值同言语测听结果具有更好的相关性。Ridley CL等[13]在研究中也发现，SP/AP值的升高同TINR的升高具有线性相关性。上述研究结果均证实了耳蜗电图在隐性听力损失诊断中的应用价值，但探究其具体机制，尤其是SP及AP各自数值的变化原因，目前尚存在争议。Liberman[8]认为：通过扩展高频纯音测听可以发现，隐性听力损失患者在8KHz以上的频率范围存在阈值提升，说明其病变主要集中于耳蜗底回但耳蜗电图测试所用的刺激声频率主要集中于4kHz以下，不太可能刺激到耳蜗底回的毛细胞及听神经。而且理论上讲，如果耳蜗底回受刺激，SP与AP应该均产生具有统计学意义的变化。所以隐性听力损失患者的耳蜗电图中，AP未产生明显变化。至于为什么SP会产生具有统计学意义的变化，领域内的学者众说纷纭。SP的产生机制较为复杂，且其临床意义有待进一步明确。导致其升高的可能来源为:内毛细胞及与其相连接的听神经所产生的兴奋性突触后电位（Excitatory post-synaptic potential,EPSP）；内/外毛细胞感受电位中的非线性成分。在隐性听力损失患者中进行耳蜗电图检查的研究由Liberman[8]团队于2016年首次报道，在这之后相关研究也陆续展开并报道[13,14,19]了稳定、相似的结果，足以说明耳蜗电图检查在隐性听力损失诊断中的价值。

新近的基础实验表明[6,20]，根据自发性放电率（Spontaneous Rate，SR）的不同，可以将与内毛细胞相连接的I型螺旋神经元分为：低SR神经元和高SR神经元。高SR神经元占比60%，其兴奋性阈值较低，声强动态范围较小，在处理简单信号、安静环境下的声音刺激时发挥主要作用；低SR神经元所占比40%，由于其阈值相对较高，声强动态范围较大，对处理复杂信号、嘈杂环境下的声音刺激等至关重要。隐性听力损失可选择性的损伤低SR神经元。在动物实验中，我们可以利用多种病理学的研究方法对高、低SR神经元的形态进行观察，并对其损伤情况进行定量研究，但这些方法均难以应用于人。目前，临床尚无有效方法对低SR神经元的损伤情况进行评估。Mehraei[21]等探索利用前向噪声掩蔽下（Forward masking）的ABRⅤ波潜伏期变化来评估低SR神经元的损伤情况。根据既往研究结果，耳蜗突触病变会影响小鼠噪声环境下的ABRⅤ波潜伏期，且人类与实验动物噪声环境下的ABRⅤ波潜伏期同Ⅰ波幅值存在相关性。当前向噪声掩蔽存在时，ABRⅠ波较难记录，且幅值、潜伏期等受其影响变化较大，无法作为参考指标。相较于Ⅰ波，Ⅴ波在低强度声音刺激以及背景噪声环境下均可记录，且数值稳定，因此可以用以反映耳蜗突触病变。此外，根据高SR神经元与低SR神经元的功能特点，噪声环境下的声信号主要刺激低SR神经元产生兴奋，因此前向掩蔽下的ABRⅤ波潜伏期可以用来选择性评估低SR损伤情况。在Mehraei研究中首先对听力正常的受试者进行前向噪声掩蔽下的听阈测定，然后进行前向噪声掩蔽下的ABR测定。ABR测试刺激声强90dB SPL，前向掩蔽噪声为35dB SPL及70dB SPL，掩蔽与刺激声间隔（Masker-to-probe interval,MPI）分别为20、40以及201ms。既往研究表明，前向噪声掩蔽ABR测定中，MPI＜72ms时Ⅴ波潜伏期主要与低SR神经元相关[22]，因此本研究中MPI为20、40ms时的结果可以反映低SR神经元的功能。研究所得数据表明：听阈同ABRⅤ波潜伏期的恢复速度成负相关，即随着MPI的延长，低SR神经元的损伤越严重，ABRⅤ波的潜伏期就越长，该结果同理论推断一致。该研究对选择性评估低SR神经元的功能进行了初步探索。但由于无法进行定量评价，且缺少病理学证据的支持，还需要进一步结合相关基础研究。不过，作为利用听力学方法来选择性评价高SR、低SR神经元功能的探索性尝试，该方向值得深入研究。

1.4 频率跟随反应（Frequency-following response，FFR）

频率跟随反应（Frequency-following response，FFR）是脑干听觉神经核团对声音周期性频率信息产生的一种锁相反应。FFR可以用来评估脑干听觉核团对声音（音调）信息，尤其是与言语相关的音调信息的编码能力[23-25]。在隐性听力损失患者语言的理解能力以及对声源的空间定位能力下降尤为突出，而这均与听觉中枢对声音信息的编码能力下降有关。因此，FFR在隐性听力损失的诊断性研究中具有极大应用前景。同时，应用FFR还将有助于进一步探究隐性听力损失患者听觉中枢的病变情况，并与其他听觉中枢疾病进行鉴别诊断。目前关于FFR的起源还存在争议，耳蜗核、下丘以及外侧丘系均是潜在的起源位置，其中下丘被认为是最有可能的起源神经核团[26,27]。Plack CJ[28]等在其研究中对既往存在噪声暴露史的人群（隐性听力损失高危人群）和正常人群分别进行了FFR检查，结果显示高危组FFR振幅明显降低，但对于其降低的机制，以及降低水平同病变程度之间的定量关系并未做深层研究。FFR目前在临床应用较为局限，大多处于探索阶段，关于FFR的研究也主要聚焦于其与语言信号感知、非语言音调信息感知以及语言对脑干发育的影响等方向。今后，隐性听力损失患者中FFR的表现特点、产生机制以及如何将FFR应用于隐性听力损失的诊断中均值得展开深入研究。

1.5 其他

由于既往噪声暴露史同隐性听力损失的发病密切相关，因此除上文提及的检查手段以外，很多研究都对受试者进行了问卷调查[8,13,29]，主要包括NEQ、CSL以及TFI等。此外，还有研究进行了耳镜[14]、声导抗[14,30]、DPOAE[8,13]等检查。由于在隐性听力损失的患者中，上述检查结果均为正常，因此其主要意义在于同听神经病等其他听力下降性疾病的鉴别诊断，在此不做具体详述。

当前隐性听力损失的发病机制研究主要聚焦于内毛细胞与Ⅰ型螺旋神经元之间的病变，故临床诊断性研究也在围绕评估外周听神经功能集中展开。与此同时，以F.E.Musiek为代表的部分学者认为，隐性听力损失与听觉中枢处理障碍（Central auditory processing disorder，CAPD）有 关[31]。 F.E.Musiek观察到，患有听觉中枢性疾病的成年人及CAPD儿童患者，虽然他们的纯音听阈测试结果正常，但在噪声环境下都会出现语言理解能力下降，由此推测隐性听力损失存在听觉中枢的功能障碍。为了探究二者之间的关系，众多学者应用时间间隔感知测试（Gap detection test）[32]、频率和持续模式测试(Frequency and duration pattern test)以及双耳分析测试(Dichotic listening test)进行诊断性研究并取得一定成果，但尚未得出定论。由于听觉中枢性病变表现多样、影响因素复杂、检查手段缺乏稳定性、临床应用局限且缺少基础实验数据的支持，因此值得进行深入研究。目前，拟诊隐性听力损失的患者大部分都有噪声暴露史，且症状都以外周听神经损伤表现为主，故现阶段的临床诊断性研究大都针对外周听觉病变展开。今后，听觉中枢病变与隐性听力损失之间的关系值得深入研究。

2 隐性听力损失基础实验评估方法

根据隐性听力损失的病理学特点——带状突触结构的损伤及不完全修复，应用组织学方法对带状突触结构（尤其是低SR神经元）进行标记，其形态、数量的变化情况应该是隐性听力损失诊断金标准的参考依据。这在动物实验中已经得到了稳定可靠的结果[33]。该方法的弊端在于只能将实验动物处死后进行，其结果所反应的也只是某个时间点的病变情况，无法进行长期跟踪、动态观察，所以需要与可靠的听力学检测手段相结合。上文中临床诊断性研究所涉及到的检查手段，大部分在实验动物条件下也无法进行。因此，隐性听力损失基础实验所应用的手段较为局限，基本都是以ABR的检查结果为主要依据。大量的基础实验表明，阈上刺激ABRⅠ波主要来源于Ⅰ型螺旋神经元外周侧无髓鞘包裹部分的树突，代表着耳蜗听神经的总和电活动，能够部分反映低SR神经元的损伤及不完全修复情况，故可以用来诊断耳蜗突触病变[12,34]。目前已发表的基础实验中，阈上刺激ABRⅠ波幅值、潜伏期、宽度（时程）等指标被广泛用以评估实验动物隐性听力损失情况[35-37]。各研究结果均表明：噪声暴露后的实验动物较正常状态下，其ABR阈值不变，但阈上刺激ABRⅠ波幅值降低，潜伏期延长，宽度（时程）增加。虽然该方法无法定量反映听神经的损伤/不完全修复水平，但可以用以初步评估隐性听力损失情况，且可以根据相关指标的动态变化趋势，估计好转/加重程度及评价治疗效果。除此以外，相较于耳蜗电图、动物言语识别检测等手段，ABR具有操作简单、结果稳定、时间简短等特点，因此是值得推广的方法。关于ABR在隐性听力损失基础实验中的未来发展方向，可以与组织学研究方法相结合，通过ABR数据与组织学结果进行比对分析，从而定量评估听神经的损伤程度。

3 小结

隐性听力损失作为近年来听力学基础与临床研究的焦点，已经吸引了听觉、临床耳科学、药学以及生物工程学等多领域、多学科学者的广泛关注。随着研究的逐渐深入，临床上越来越多的听觉障碍患者列入隐性听力损失潜在患病人群。受限于诊断标准的不完善，隐性听力损失距离临床开展还有很长的路要走。其中，诊断性研究至关重要。目前，隐性听力损失临床诊断方法的研究主要集中于纯音测听、言语测听、ABR以及ECochG。研究所得结果表明，上述方法能够部分反映隐性听力损失患者存在的异常情况，但因缺少大规模的筛查数据，且诊断方法中所用特定条件有待于针对隐性听力损失的临床表现特点进一步优化，故尚无法形成诊断标准。在未来，隐性听力损失的临床诊断性研究需要聚焦以下方面取得突破：①针对隐性听力损失的临床表现优化背景噪声组成，更有针对性的开展噪声下的听力水平综合评估；②选择性低-SR神经元功能的听力学综合评估；③听力学指标同病变严重程度间的量效关系；④对各种诊断方法进行合理组合并制定诊断标准。