新型冠状病毒肺炎流行期间儿童心肌炎患者管理建议

中国研究型医院学会心血管影像专业委员会儿科学组

自2019年12月爆发的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情，来势凶猛，已成为国际关注的公共卫生突发事件。截至2020年3月2日24时，我国累计确诊病例80 151人，现有重症病例6 806人，累计死亡病例2 943人[1]。目前全球已有63个国家和地区出现确诊病例8 867例，且仍在持续增加中。随着感染病例不断增多，儿童罹患COVID-19的病例报道也逐渐增多，有报道最小年龄的COVID-19患儿为出生后30 h新生儿[2-3]。儿童的防控和诊治形势仍然严峻。

COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的[2]，传染性强，所有人群包括儿童普遍易感。研究报道发现成人COVID-19病例更易发生于既往有基础疾病者(如高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病等),且该部分患者易转至重症，研究发现约有12%的患者合并有严重心肌损害，有专家推测危重的COVID-19有部分病因可能为感染后出现暴发性心肌炎[4]。

COVID-19患儿的临床症状主要为发热、咳嗽、乏力、呼吸困难等，胸部早期以多发小片状影及间质改变为主，并迅速进展至双肺多发磨玻璃影[5]。

心肌炎是儿童最常见的心肌损伤性疾病，是心脏的特异性炎症反应状态，主要由各种病原体，尤其病毒感染及感染后持续的免疫反应导致[6]。严重的心肌炎症反应可导致恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性休克和猝死。心肌炎的患儿主要的临床表现为轻度呼吸困难(主要表现为长出气)、乏力、胸痛、胸闷等。目前虽然儿童罹患COVID-19的病例少于成人，重症病例相对少，但是如心肌炎恢复期患儿合并COVID-19，或COVID-19患儿合并急性心肌炎，二病临床表现有相似之处，且SARS-CoV-2易引发细胞因子风暴，可进一步加重心肌损伤，易使疾病转至重症。基于这一特点及目前的严峻防控形势，结合心肌炎儿童的临床特点，根据国家卫生健康委员会发布的疾病诊治方案[5]、儿童2019新型冠状病毒感染的诊治指南[2]、2019-nCoV病毒感染流行期间儿童分级防控建议[7]，中国研究型医院学会心血管影像分会儿科学组组织了国内该领域的主要专家提出心肌炎患儿的临床管理建议。

1 SARS-CoV-2感染的心肌炎患儿流行病学特点的特殊性

COVID-19的病原体为SARS-CoV-2，是β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，为RNA病毒。SARS-CoV-2的传染性强，主要的传播途径为飞沫传播及接触传播，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在气溶胶传播的可能[5]。

传播源主要为SARS-CoV-2感染患者，无症状感染者也可能成为传染源。所有人群均对SARS-CoV-2易感，研究发现，SARS-CoV-2的传播与年龄、性别、种族无明显相关，儿童及孕产妇均为SARS-CoV-2的易感人群[8]。心肌炎患儿由于其心肌存在水肿、炎症细胞渗出、纤维化等问题[9]，氧需求较同龄健康儿升高，长期佩戴口罩有乏氧加重心肌损伤的可能；由于儿童，特别是新生儿及婴幼儿需有成人密切的照顾与看护，属于家庭聚集人员，且家庭环境多为近距离小空间，一旦出现感染，易发生家庭聚集性发病，因此，需对儿童的看护人员进行严格的流行病学调查。

2 SARS-CoV-2感染加重心肌炎患儿心肌损伤的机制

研究表明，有10%～12%的COVID-19病例提示有心肌损伤表现[4,10]，一些患者会在肺部情况基本稳定，甚至改善的情况下，突然发生循环衰竭从而导致猝死。这与中东呼吸综合征冠状病毒爆发时重症患者的心肌损伤表现相似[11]。

COVID-19患者出现心肌损伤的原因可能与心肌细胞及心血管内皮细胞高度表达血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)有关，有研究认为SARS-CoV-2可以与ACE2结合，使该蛋白大量降解，导致ACE2/血管扩张肽(Ang1-7)/Mas轴的心血管保护作用下调[12-16]。其次心肌对急性缺氧敏感，心肌炎患儿由于心肌已存在的(水肿、炎症浸润、纤维化等)病理改变，导致其对缺氧尤为敏感，缺氧可导致心肌能量代谢障碍，严重者可导致广泛心肌细胞坏死，出现缺血性心肌炎症，加重心肌炎患儿原有的心肌损伤；另外，SARS-CoV-2感染诱发的炎症因子风暴也可直接损伤心肌。

3 心肌炎患儿COVID-19临床及诊断要点

3.1 儿童COVID-19居家防护指导 目前报道的一组COVID-19患儿多症状较轻[5]，较少转为危重症，专家组认为可能与以下几点因素有关：(1)目前大部分儿童均处于假期期间，避免了儿童之间大范围相互接触；而且心肌炎患儿家长多较注意防护，避免患儿参加剧烈体育活动；心肌炎患儿对乏氧十分敏感，其症状常在商场等人群聚集处表现更明显，因此在一定程度上远离人群，成为特殊的隔离。(2)目前报道的儿童COVID-19的病例中，仍以轻症为主，心肌炎患儿可能表现为原有乏力或呼吸困难(长出气)等症状较前轻度加重，如无明显高热不退或严重呼吸困难可能不会到医院进行主动监测导致漏诊。(3)有研究认为儿童对SARS-CoV-2可能有具有一定程度的非特异性免疫力，这可能是由于几种可引起上呼吸道感染的冠状病毒HCOV43、229E、NL63、HKU1均主要在儿童患者中流行，可发生在全年[17-18]，虽然HCoV-43和SARS-CoV-2在S蛋白S1亚基缺少同源性，但其融合区域S2亚基有几个高度相似的区域。因此儿童长期暴露于HCOV和其他冠状病毒的感染环境，可能产生了对冠状病毒S2区域的体液免疫，因而在SARS-CoV-2流行期间具备了一定保护力。

居家环境与家庭成员防护措施：(1)居室保持清洁，温度适宜，每日定时通风，注意家庭物品消毒；(2)注意公共卫生，避免共用毛巾、水杯，使用公筷公勺，避免咀嚼后喂食婴幼儿(包括用口吹凉喂婴幼儿食物)；(3)非必要情况尽量避免外出，外出尽量避免乘坐公共交通，尽可能远离他人；家庭成员外出返家后第一时间应更换外出衣物并遵循七步洗手法认真洗手；(4)避免接触疑似或确诊COVID-19患者；如外出人员接触疑似或确诊COVID-19患者后须严格隔离14 d，并避免接触患儿;(5)患儿及其所有家庭成员如出现发热、咳嗽、胸闷加重、呼吸困难加重、呕吐、腹泻、乏力等表现时应及时就医[5,7,19]。

患儿防护措施：(1)非必要情况尽量避免外出，必须外出时尽量避免乘坐公共交通，1岁以上儿童应佩戴口罩，注意观察儿童有无呼吸困难等表现，避免发生窒息；1岁以下不能佩戴口罩的婴儿如必须外出，建议与无防护的人保持距离。(2)正确洗手保证手卫生，使用肥皂或医用清洁剂在流动水下参照七步洗手法进行手部清洁，年长儿可独立完成，幼儿由家长在清洁手部后协助完成；进食前、排便后、接触分泌物后、戴口罩前、摘口罩后均应认真洗手[5,7,19-21]。(3)保持充足睡眠，规律作息，均衡营养。学会打喷嚏及咳嗽的正确姿势，应采用臂弯处遮挡口鼻，有纸或毛巾时应用其遮住口鼻。

3.2 心肌炎患儿COVID-19临床表现的特殊性 心肌炎多由呼吸道病毒或消化道病毒感染后引起，但其症状无特异性，与COVID-19的临床表现难以区分。COVID-19患儿可无明显症状，或出现发热、以中低热为主，干咳，部分患儿可有眼痛、鼻塞、流涕等上呼吸道感染症状；也有患儿出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状；小婴儿及新生儿可表现为拒乳、懒动、反应弱等表现[22-24]。成人病例资料显示，重症病例多在起病后1周左右出现呼吸困难，危重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、急性心肌损伤等；部分重症患儿随病情进展可出现严重呼吸困难，呼吸、循环衰竭等表现。如无明确流行病学病史的心肌炎患儿，短期内出现原有症状迅速加重，或有发热、乏力、腹泻等感染表现，应警惕合并COVID-19可能。

3.3 心肌炎患儿COVID-19检查

3.3.1 实验室检查 SARS-CoV-2核酸阳性是主要的确诊方法，鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本实时荧光RT-PCR检测SARS-CoV-2核酸阳性，或病毒基因测序，与已知的SARS-CoV-2高度同源即为病原学阳性[5]。儿童尤其是小年龄儿童检查的配合度较差，较难取到满意的痰液及下呼吸道分泌物，主要依赖咽拭子检查，可能会导致儿童SARS-CoV-2阳性率较成人偏低。已实施气管插管患儿可采集下呼吸道分泌物提高阳性率。

血清学SARS-CoV-2检查包括2019-CoV抗原及抗体检测。SARS-CoV-2抗原检测可用于感染后1～3 d的患儿，但对血清滴度要求高，故阳性率较低，可导致假阴性。SARS-CoV-2抗体检测速度较快，但需要在感染7～14 d后进行，可能会错过早期诊疗的时间窗。

儿童发病早期外周血白细胞总数多正常或降低，淋巴细胞计数减少，C反应蛋白可正常或升高。严重者D-二聚体升高，外周血淋巴细胞数进行性减少。部分患者出现肝酶、肌酶和肌红蛋白增高。

心肌炎患儿既往可存在心肌标志物改变，包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白等。对于出现感染症状或既往症状加重的心肌炎患儿，应完善心肌标志物的检查，由于COVID-19患儿亦可出现肌酶升高，因此应重点关注肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白等相对心肌特异性标志物的变化评估心脏受累的情况。

3.3.2 胸部影像学检查 心肌炎患儿可伴有心脏扩大或心包积液等，对于出现感染症状或既往症状加重的心肌炎患儿，尽早完善胸部X线检查，评估肺部情况及心脏外形。COVID-19早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影和(或)浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见[5]。儿童轻症感染病例胸部CT可以无明显异常病变。对于心肌炎患儿应特别注意心胸比的变化，注意与既往胸片进行对比。通过胸部CT评估有无心包积液及心包积液变化。

3.3.3 心电图及超声心动图检查 SARS-CoV-2感染后心肌的受累主要表现为缺氧缺血性损伤，导致或加重心肌炎患儿的心肌损伤。因此对于心肌炎患儿，心电图的检查极其重要，特别要注意与既往的心电图进行对比，为临床医师提供病情评断和干预依据。

心肌炎患儿可存在心脏扩大和(或)心包积液等，因此对于疑似或确诊SARS-CoV-2的心肌炎患儿需完善超声心动图检查，评估心功能状态，早期发现心功能恶化的情况，及时处理。

心电图及超声心动图检查操作的医师需要注意个人防护和仪器设备的防护和消毒。

3.3.4 心脏磁共振检查 心脏磁共振检查(cardiac magnetic resonance，CMR)不仅能够精确评估患儿心功能情况，能够识别非常微小的心脏功能异常，而且能够从组织学水平观察到心肌水肿、炎症细胞浸润及心肌纤维化的情况，是评估心肌纤维化的“金标准”。而且CMR无电离辐射，是心肌炎儿童评估心肌改变的理想的检查手段，已成为病毒性心肌炎儿童的推荐检查之一[9]。但由于检查时间长，不适宜对危重症患儿进行检查。COVID患者的尸检结果显示肺部可出现纤维化的改变，但是对于心肌纤维化的进展情况尚无相关报道。以往的研究提示心肌炎儿童的心肌改变与病程、症状并不完全平行，恢复期的儿童仍可有心肌水肿存在[6,25]。因此推荐心肌炎患儿如合并SARS-CoV-2时建议在核酸检查转阴后进行CMR来评估心肌受累情况，并与感染前的检查进行对比，评估有无新发的心肌水肿及心肌纤维化情况，及时调整治疗方案。

CMR检查在病毒核酸转阴后进行，也不应忽视个人防护及仪器设备的防护及消毒。

4 心肌炎患儿接触或疑似或确诊COVID-19的管理建议

4.1 心肌炎患儿疑似或确诊COVID-19的一般管理 心肌炎患儿合并COVID-19如为无症状感染、轻症或普通型，应密切关注患儿生命体征，尤其是呼吸状态及循环状态情况，注意维持内环境稳定。保证充分热量；予清淡、易消化而富含营养的饮食，少食多餐。

及时给予有效的氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流量氧疗。

居家隔离中应注意卧床休息，保证充分热量；注意予清淡、易消化而富含营养的饮食，少食多餐。

4.2 心肌炎患儿疑似或确诊COVID-19的治疗

4.2.1 针对病原学治疗 抗病毒治疗，根据病原学检查的结果早期积极加用抗病毒治疗；《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中推荐的抗病毒药物包括洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹和阿比多尔[5]。阿比多尔在目前儿童相关指南中没有明确推荐。抗病毒药物可能会引发心脏损伤，而且由于儿童各器官功能均未发育成熟，对药物代谢可能产生影响，心肌炎患儿本身可能存在心肌基础病变，特别是存在心肌纤维化的儿童，要特别警惕药物相关的心肌损伤加重。目前推荐的COVID-19治疗方案中大部分抗病毒药物的儿童应用经验均较少。洛匹那韦/利托那韦与抗心律失常药物如胺碘酮、利多卡因、普罗帕酮等合用时可产生严重的不良反应，如尖端扭转型室速等；该药最常见的不良反应为呕吐、腹泻等消化道症状，儿童由于代谢能力差，极易出现电解质紊乱，进一步加重心律失常的风险，因此需格外注意药物之间的相互作用[26]。磷酸氯喹也是目前方案中推荐的药物，但该药可抑制窦房结、延长Q-T间期导致心律失常，严重者可出现阿斯综合征，尖端扭转型室速，或诱发心肌病，应慎用于心肌炎患儿，尤其慢性心肌炎进展至心肌病的患儿。磷酸氯喹也不建议与大环内酯类抗生素(包括阿奇霉素、红霉素、环酯红霉素、琥乙红霉素等)，可延长Q-T间期出现致命心律失常[27]。

营养心肌治疗，主要包括磷酸肌酸钠及大剂量维生素C。磷酸肌酸钠通过提升外源性三磷酸腺苷来维持患者体内ATP水平，同时磷酸肌酸钠可以通过开放合成通路和减少分解作用，避免肌纤维膜受到缺血性损伤，同时亦可维持细胞的高能磷酸化合物水平、增强氧自由基清除能力，达到减少心肌细胞损伤的主要作用[28-29]。心肌炎患儿合并COVID-19时应特别注意磷酸肌酸钠的应用。维生素C可增强机体氧自由基清除能力并发挥心肌线粒体保护作用，同时抑制炎性细胞进一步释放超氧化自由基，增强磷酸肌酸钠的心肌保护作用[30]。因此对心肌炎合并SARS-CoV-2的患儿建议早期应用大剂量维生素C治疗。

减轻心脏负荷及改善心肌缺血药物，部分心脏扩大和(或)心脏核磁共振提示存在心肌纤维化的心肌炎患儿治疗方案中可能会应用到利尿剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)类药物来改善心脏功能。注意心肌炎患儿的循环状态，循环状态稳定时可暂时不调整利尿剂的用量；如出现呼吸急促、心率增快或肢体水肿时，提示循环状态不稳定，病情可能进展，应注意早期加强利尿剂的用量。ACEI及ARB类药物主要是通过负性调节RAAS(renin-angiotensin-aldosteron system)系统来保护心血管系统，并通过调剂免疫细胞的趋化、运动等调节各种细胞因子，以及干预心肌细胞凋亡来逆转心肌重构[31]。有研究认为SARS-CoV-2感染的患者可出现肺组织和心肌组织ACE2表达降低使RAAS系统过度激活，因此不建议SARS-CoV-2患儿立刻更换或停用ACEI/ARB类药物。但也有研究认为ACEI/ARB类药物会导致ACE2表达增加从而增加SARS-CoV-2感染的概率[32]。这些研究目前都缺乏足够的研究数据。目前尚无应用ACEI/ARB类药物会增加SARS-CoV-2感染的相关证据，因此对于心脏扩大和(或)心脏核磁共振提示存在心肌纤维化的心肌炎患儿仍然建议暂不调整原有治疗方案，但应注意加强生命体征监测。

免疫调节治疗主要包括糖皮质激素、丙种球蛋白和SARS-CoV-2感染恢复期患者特异性血浆。全心肌水肿和(或)心包积液的心肌炎患儿早期可应用糖皮质激素以减轻心肌炎的免疫损伤[33]，但多在短期内减停或小剂量维持。因此如有合并COVID-19的患儿应注意评估病情，在重症、危重症及病情进展时可酌情短期应用糖皮质激素；静脉丙种球蛋白通过被动免疫机制清除病毒，通过抑制细胞免疫过度活化抑制炎症反应，对于重症心肌炎患儿免疫球蛋白是疾病急性期常规治疗[34]，对合并COVID-19的患儿可根据方案建议应用丙种球蛋白治疗，输注过程应注意输注速度，避免加重心脏负荷。SARS-CoV-2特异血浆制品适用于病情进展较快、重型、危重型患者，《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》[35]推荐剂量为4～5 mL/kg，目前临床应用效果良好，但没有关于儿童的相关报道。

创伤性器械治疗，包括机械通气、血液净化和体外膜肺氧合，其中体外膜肺氧合在危重型患者治疗中发挥了巨大作用。心肌炎患儿由于既往存在的心肌病变，在感染SARS-CoV-2后出现疾病快速进展的可能性大，心脏的代偿能力欠佳，因此出现疾病进展时可适当提前干预措施，应特别注意各种有创操作的并发症。